2004年口服抗糖尿病藥物新知

2004年口服抗糖尿病藥物新知

林興中醫師 F.A.C.E.

高雄榮總新陳代謝科主治醫師

國立陽明大學內科兼任副教授

糖尿病治療目的主要為減輕症狀、改善生活品質、防止急性及慢性併發症、治療或改善併存之疾病、及減少死亡率等。因此糖尿病人如以飲食控制及加強運動仍無法有效的控制血糖時，應考慮使用藥物治療。藥物的選擇應因人、因病之種類及嚴重程度、因併發症之有無、因是否有伴隨其他疾病（如肥胖、高血壓、血脂異常、尿酸過高等）而異。例如第一型糖尿病病人如體內胰島素嚴重缺乏（臨床上出現酮酸中毒、或空腹血中之C-peptide值或注射昇糖素1mg後，其第６分鐘之血中C-peptide少於1.8 ng/ml者）則必須施以胰島素注射治療。其他如懷孕婦女、患有急性疾病如感染症、心肌梗塞、或接受手術者，或對口服降血糖藥失效或有禁忌或過敏等糖尿病患者均應給以胰島素注射治療。至於臨床上大部份之第二型糖尿病病人，則以口服降血糖藥治療為原則。

多年來治療糖尿病都是以控制空腹血糖作爲治療目標，近年來一些臨床觀察及研究發現控制餐後血糖也相當重要。如「以控制空腹血糖爲治療目標」的病人相比較，「以控制餐後血糖爲目標」者其糖化血紅素（HbA1c）下降得更爲明顯，臨床上的效益也更明顯。越來越多的證據顯示餐後高血糖對於糖尿病之控制及其微小血管和大血管併發症均有重要的影響。糖尿病人如只控制其空腹血糖，而餐後高血糖控制不良，其心肌梗塞的發生率及死亡率均較高，而強化全面血糖控制（餐前及餐後）可使第2型糖尿病人心血管事件發生率下降1/3。因此近年來新藥物的研發及使用均強調其能控制餐後血糖作爲治療的目標，而近年來國際糖尿病聯盟（IDF）、美國內分泌學院（ACE）、及美國糖尿病協會（ADA）均已將餐後2小時血糖列為糖尿病控制的目標之一（建議控制目標分別為<135 mg/dl、<140、及<180 mg/dl）。

由於糖尿病人之口服藥物中，並非都能刺激胰島素的分泌，因此臨床上不必然所有藥物均能引起「低血糖反應」，嚴格說來，不應稱為「口服降血糖藥物」(oral hypoglycemic agent，OHA)，因此在討論糖尿病之口服藥物時，應將其稱為「口服抗糖尿病藥物」(oral anti-diabetic agent，OAA)似較為適合。

例如Acarbose、Voglibose、Miglitol等。這類藥物主要作用為抑制胰臟α-amylase及腸內之α-glucosidase，因而抑制碳水化合物在腸道前端之分解及吸收，導致腸道後端GLP-1的釋放，由於GLP-1可延遲胃的排空、抑制食慾、及促進胰島貝他細胞對葡萄糖的敏感度而改善胰島素1st peak的釋放，因此能有效的降低飯後血糖（70 mg/dl）及飯後胰島素濃度，減少動脈硬化之危險，並能輕度的降低空腹血糖（約20~30 mg/dl），及降低糖化血色素約1%，故而減少「葡萄糖毒性作用（glucose toxicity），加上飯後胰島素濃度之降低而使胰島素敏感性增加，故對早期糖尿病（尤其肥胖者）之療效更佳，同時改善血脂異常及稍降血壓。它的好處是全身性副作用少（因不到2%被吸收並由腎排出），而且單獨使用不會引起低血糖反應，但副作用為腹脹或偶而腹瀉。Acarbose（醣祿，Glucobay，Precose，1990）偶有引起腸阻塞及GPT升高的病例報告（0.006%），故不宜使用於有肝臟病變、腸道病變、或中度腎功能不足（serum creatinine >3.5 mg/dl）的病人身上。此外，如果病人體重在60公斤以下，每天服用劑量也不宜超過150 mg。其起始劑量為25 mg~50 mg（用餐前一刻服用），最高劑量最好不超過300 mg。須注意的是，雖然它單獨使用不會引起低血糖反應，但與「磺醯尿素類」或胰島素合用時，一旦發生低血糖反應，最好馬上口服葡萄糖，而不能使用蔗糖或其他碳水化合物，因為Acarbose會抑制後者在腸道內之分解吸收。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖20~30 mg/dl，飯後血糖70~80 mg/dl，病人每天攝取碳水化合物佔總熱量50%以上者效果才會彰顯。

BG為guanidine之衍生物（二個guanidine分子去掉NH2而連接在一起），目前已上市的BG有三種，即Phenformin、Buformin、及Metformin（1957）。Phenformin因引致乳酸中毒而致死之機率較高，故很多國家包括台灣已禁止使用，目前在使用BG之國家中均以使用Metformin為主（引起乳酸中毒機率較Phenformin低10倍）。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。BG本身不會刺激胰島素之分泌，其控制血糖機轉為：1)抑制食慾，因此應優先使用於肥胖之第二型糖尿病人身上，使其進食減少，體重下降而改善胰島素之週邊作用，這點在「英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）」的臨床報告中己得到証明。2)延緩腸道吸收葡萄糖。3)促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用而增加葡萄糖在腸道中之利用，但因而產生乳酸鹽 (lactate)，如產生過多，極易造成乳酸中毒而送命，特別在老人（65歲以上）或併有心、肺、肝、腎功能不佳者由於藥物滯留加上血中氧氣分壓較低，更易產生乳酸中毒，應為禁忌。4)加強胰島素在肝臟之作用，因此抑制肝臟葡萄糖之新生作用，減少葡萄糖從肝臟釋出。5)促使貯藏於細胞內的葡萄糖輸送蛋白GLUT4跑到細胞表面來參與輸送工作，使細胞表面之葡萄糖輸送蛋白量顯著增加，因此加強了胰島素之週邊作用，而加速葡萄糖的代謝。臨床上最常用的BG類藥物為Metformin（Glucophage庫魯化錠），一錠含250 mg、500mg、或850 mg三種。此藥最好與食物一起服用或飯後馬上服用效果更佳並減少腸胃道的副作用。劑量宜由小量慢慢增加。每天最大劑量為2550（如使用850 mg錠）~3000 mg（其他藥錠），可分成二或三餐後服用。BG類藥物之副作用，初服時可能有腸胃道的不適如厭食，噁心、甚或嘔吐、腹瀉等，少數人可能出現皮疹，唯一般繼續服用都會消失。偶而也會引起維他命Ｂ₁₂的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀，故最好定期（一年一次）偵測血中維他命Ｂ₁₂含量。由於BG副作用中以乳酸中毒致命性較高，故對有乳酸血症傾向之病人應為禁忌，例如有肺、心、肝、或腎病之病人，年老患者、或酗酒者。另外如果病人要接受iodinated顯影劑作X光攝影檢查，最好在做檢查前及檢查後兩天停止使用Metformin。當然曾對BG嚴重過敏之病人亦不宜使用。至於第一型糖尿病人，因本身即有酮酸中毒之傾向，使用BG更增加酸中毒之危險而應禁用。

這類藥物主要是加強胰島素的週邊及肝內作用而防止血糖的上升（主要是前者）。最早期的Ciglitazone（1982）及Englitazone（1990），及近期之Troglitazone（1997，Rezulin，每天最大劑量600 mg）因嚴重的肝毒性己停止生產或使用。目前臨床上普遍被使用者為Rosiglitazone（1999，Avandia梵帝雅，葛蘭素藥廠每天最大劑量8 mg）、Pioglitazone（Actos愛妥糖，武田藥廠，每天最大劑量45 mg）等。這類藥物主要作用為促進細胞核內peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-gamma接受器之活性，因而加強了胰島素的作用，使細胞內葡萄糖運輸蛋白GLUT1及GLUT4增加，將葡萄糖帶進細胞內代謝。此外，脂肪酸運輸蛋白及結合蛋白也增加，讓脂肪酸進入細胞，雖因此增強胰島素的敏感性，卻也因此使皮下脂肪增加及體重稍為上升，但也有學者認為此藥使脂肪「重新分布」而不堆積於腹部及內臟，反而可降低心血管病的風險。另外，脂蛋白酶lipoprotein lipase的活性也會增加因而促進三酸甘油脂的代謝及升高HDL-C，但因LDL-C也有報告會上升，故此藥最終對心血管事件的影響是利是害還需長期大型臨床試驗報告出爐方可下定論。最近亦有人發現內皮細胞內也含有PPAR-gamma，TZD可透過它而降低內皮素（Endothelin）的合成及分泌，內皮素本身會干擾胰島素的作用及升高血壓，因此綜合以上諸作用TZD可有效的降低胰島素抗阻現象及降低血壓。近年來亦發現TZD可改善血管內皮細胞功能（例如降低HS-CRP），可能對心臟血管硬化方面有所幫助，大型的臨床試驗正在進行中。不過值得注意的是以往Troglitazone因引起致命的肝毒性而被禁止使用，因此在使用同類藥物前如果病人有活動性肝病或肝功能指數（GPT、GOT）已在正常值上限2.5倍以上時即不應處方這類藥物，此外在開始使用這類藥物頭一年內必須每個月驗GPT、GOT，連續六個月，再來每二個月驗一次，共三次，此後每年定期檢驗。一旦肝指數上升至正常值上限的2.5倍以上則須注意，如果在三倍以上（二次）即應馬上停止使用。此外，由於此類藥物能引起水分滯留，有心臟衰竭者不宜服用，2003年底美國糖尿病學會建議：心衰竭（NYHA class 3及class 4）患者為禁忌，class 1、class 2患者必須十分小心使用（最好不用，要用者必須常量體重及注意是否出現足踝水腫，有則馬上停藥）。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖30~40 mg/dl。

SU降血糖最主要之機轉為1)促進胰臟胰島素之分泌，特別是加強胰臟貝他（b）細胞對葡萄糖刺激而釋放胰島素之作用。因此這是SU降血糖之基本重要機轉。如病人胰臟已無法分泌胰島素（例如Type 1 DM）則SU治療是註定失敗的。此外，孕婦及哺乳者、對SU出現嚴重過敏者、正處於嚴重壓力期如感染或創傷者則不宜使用SU。另有一些學者認為SU尚可抑制胰島a細胞分泌「昇糖素，glucagon」，故減少肝醣之釋出，有效的降低空腹血糖。2)增加胰島素之效應。學者認為SU不但在胰臟發揮作用（刺激胰島素及抑制昇糖素分泌），尚可作用在胰臟以外之組織，包括：減少肝臟對胰島素之廓清（故較多胰島素在週邊組織作用），以及增加組織對胰島素之敏感度。SU可直接增加胰島素與接受器（receptor）之結合作用及結合後（postbinding）作用，亦可因其降低血糖（故降低glucose toxicity）及減少血中non-esterified fatty acid （NEFA，非脂化脂肪酸，故降低lipid toxicity）濃度而間接加強胰島素之週邊作用。

SU刺激胰島細胞分泌胰島素之機轉：在β細胞膜上存在著一些SU接受器（140 kDa），它是ATP-依賴性「鉀離子通道」之一部份，一旦SU與SU接受器結合後，會使「鉀離子通道」關閉，鉀離子則在細胞內聚積，使細胞膜之電位差改變，因而打開了細胞膜上之「鈣離子通道」，鈣離子自細胞外湧入細胞內，增加了細胞內之鈣離子，終使含胰島素之顆粒被釋出β細胞外。以往常用之第一代SU類藥物包括Tolbutamide（Orinase）、Chlorpropamide（Diabinese）、Acetohexamide（Dimelor）三種，其最大劑量分別為每天3000mg、500mg、1500mg。起始劑量均為每天半粒開始，約2至４星期後血中藥量呈穩定狀態後視血糖高低而增減，直到最大劑量為止。因Chlorpropamide半衰期長，又會引起ADH釋放引致低血鈉症及酒後臉部潮紅現象，又因其20％不經代謝而直接經腎臟排出，因此腎功能稍差者即易產生嚴重而持久之低血糖反應，故目前已較少採用。Acetohexamide因經肝臟代謝後之產物，其降血糖之效力較Acetohexamide本身還強2.5倍，因此有肝疾者劑量宜調整，而腎功能差者也易產生低血糖。不過，Acetohexamide因兼具排尿酸作用，因此如病人併有高尿酸血症者使用Acetohexamide可有一石二鳥之效。此外，由於第一代SU藥物較具「極性 (polar)」，電性較第二代SU強，因此其與血中蛋白結合之形式除了以「非離子」形式結合外，尚以「離子」方式結合，故較易受一些帶極性之藥物如Aspirin，NSAID等藥物影響，取代SU與蛋白之離子結合因而釋出free SU，引致血糖之過度下降及控制不穩定，因此目前以第二代或第三代SU之使用為主。第二代SU藥物常用者為Glibenclamide（Euglucon優而康），Glipizide（Minidiab泌樂得）及 Gliclazide（Diamicron岱密克龍），最大劑量分別為每天20mg、20mg（長效）~40mg（短效）及320mg。至於起始劑量大多為每天半錠開始，愈早使用愈佳，因早點使血糖下降可去除葡萄糖之「毒性作用」，打斷其惡性循環。如血糖控制不良則每２至４星期增加半錠直至最大劑量為止。至於服用時間因以往多篇報告發現SU在飯前30分鐘左右服用其對飯後血糖之降低較佳，此乃導因於食物及高血糖本身會降低及延後SU之吸收，故SU以飯前30分鐘服用為原則。此外SU每天之服用次數，除Tolbutamide每天二至三次以外，其餘應以每天不超過兩次為原則。這是由於SU接受器之被發現，一般相信，長期暴露於高血濃度之SU環境下，會減少（down-regulate）SU接受器之數目，反而使胰島素分泌減少，血糖控制更差，臨床實驗亦經驗證，而這也可能是次發性SU失敗原因之一。因第二代SU與其他藥物之交互作用小，故臨床使用以第二代SU為主。但由於Glibenclamide作用時間長且其代謝物仍有降血糖活性，臨床上較易引起嚴重之低血糖反應，故不宜使用於65歲以上老人或腎功能不佳者身上（男性Cr＞1.5 mg/dl或女性Cr＞1.4 mg/dl）。Gliclazide因其代謝物完全沒有降血糖活性，且有抗血小板凝集及血液凝固作用，試管試驗並證明其可吞噬自由基（free radicals），升高HDL₃，及降低LDL-C，因此可能有利於防止血管硬化之進展，因此對糖尿病併血管病變者如糖尿病視網膜病變之病人可能有較佳療效，而一些小型臨床試驗亦證明此點。此外，Gliclazide在心臟血管內之SU接受器結合力較弱因此主要作用在β細胞上而對心血管影響較小。至於Glipizide，因其作用時間較Glibenclamide短，且其代謝物完全沒有降血糖活性，臨床上引起嚴重之低血糖反應較Glibenclamide少，故在65歲以上老人或併有中度以內之腎功能異常者（CCr＞30 ml/min或血中creatinine（Ｃr）＜3 mg/dl）勉強仍可使用。

近年來推出的第三代SU：Glimepiride（Amaryl瑪爾胰，1996）為新型的SU，它與SU接受器結合部位（65 kDa subunit）異於其他SU結合部位（140 kDa subunit），而且它與SU接受器結合較具尃一性（其與胰島b細胞上之SU接受器結合強於與心肌細胞上接受器之結合），因此它對心臟血管的影響較少。近年來亦有報告它對改善胰島素敏感度有不錯的效應，故異於以往的SU而較不引起病患體重的上升。此外，Glimepiride（一錠2 mg）作用快但持久，屬於長效型藥物，因此一天給藥一次即可。開始劑量為每天1 mg，最大劑量為每天6至8 mg。其發生低血糖反應機率與其他SU相似（0.9~1.7%）甚至更低。它的代謝物不具降血糖活性，病人CCr低於30而高於10 ml/min仍可使用。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。

Glibenclamide的構造除了包含SU外，尚含有non-SU的結構，後者結構又稱為「Meglitinide或Glinide」，各大藥廠最近全力發展Meglitinide類的衍生物或類似物作為新的降血糖藥物。正常人在進食後β細胞會在3至10分鐘（最高峰在3~5分鐘間）釋出胰島素的第一個波峰「1^st peak」，並跟著出現第二波峰「2^nd peak」直至血糖恢復正常為止。第一個波峰的出現對立即飯後血糖的控制相當重要。由於第二型糖尿病人的胰島素第一個波峰消失，因此導致飯後血糖急速上升，也因而影響往後血糖甚至空腹血糖的控制，導致HbA1c的上升。SU當中，只有Glipizide、Gliclazide、及Glimepiride有一些報告可部份恢復第二型糖尿病人的β細胞胰島素1st peak功能。而Meglitinide這類藥物在葡萄糖協助下能更「快速」的釋出胰島素，類似常人進食後釋出胰島素的第一個波峰「1^st peak」，因而抑制glucagon釋放而降低肝臟葡萄糖的釋出（正常人空腹時每小時釋出8~10 g），而有效的控制飯後血糖的上升。近年來發現飯後血糖對糖尿病的控制（HbA1c）較空腹血糖更重要，而飯後血糖與心臟血管疾病的關聯也較空腹血糖密切，因此能讓b細胞恢復正常「生理功能」而快速釋出胰島素第一個波峰將對糖尿病的控制更形重要。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。臨床上最早發展並使用之Meglitinide為Repaglinide（NovoNorm諾和隆錠、Prandin，NovoNordisk公司，1998），它屬於Benzoic acid類之衍生物。這類藥物主要作用是促進胰島素之分泌，其機轉為與β細胞膜上一些接受器結合（36 kDa，但不是SU接受器），雖然同樣使「鉀離子通道」關閉並進而促進胰島素的分泌，但必須有葡萄糖的存在方能發揮作用，因此進餐後效果才能發揮。而且它作用較快，藥效較短（不持續），加以它主要是經肝臟代謝（92%），且代謝物不具活性，因此中、高度腎功能障礙者，甚至接受血液透析之病人也可使用，其發生低血糖的機率也較SU低50%以上。此藥可在三或四餐前15分鐘內服用，每次0.5~4 mg，每天最大劑量為12 mg（進食三餐者）至16 mg（進食四餐者），所謂「one meal one dose，no meal no dose（一餐一劑，無餐勿吃）」即是它的特色。此外，Nateglinide(Starlix使糖立釋、Fastis，Novartis/Yamanouchi/Aventis公司)，屬於D-Phenylalanine的衍生物，其作用較Repaglinide更快更短，給藥後約2小時病人血中胰島素濃度即恢復在基礎狀態（Repaglinide為4小時），此藥產生低血糖機率極低，一般劑量為60~120 mg tid，最大劑量為180 mg tid。至於法國施維雅（Servier）公司之Mitiglinide目前尚在歐洲進入Phase II，在日本進入Phase III階段，其口服量為5 mg tid，動物實驗尚發現它對肝細胞碳水化合物的代謝也有影響。另外，剌激胰島素分泌的其他類藥物正在人體或動物實驗中者包括：BTS 67582、PMS 812、JTT 608等。

一些降血脂藥物如Acipimox因能抑制「脂肪分解作用」，減少「非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）」及甘油（glycerol）在血中濃度，由於甘油是糖新生作用之『原料』而非酯化脂肪酸（NEFA）的代謝產物抑制『糖分解』（例如acetyl CoA抑制pyruvate dehydrogenase，citrate和ATP抑制phosphofructokinase）因而『被動允許』逆向糖分解（reverse glycolysis，即gluconeogenesis）的進行，故Acipimox除了可降血脂外，尚可降低肝臟糖新生作用。另一方面因NEFA的減少而增加葡萄糖之週邊利用，因此可作為Type 2 DM病人的輔助療法（尤其是第2型糖尿病人常合併三酸甘油脂升高及HDL下降）。

減肥藥物：此外，一些減肥藥物因可改善病人肥胖體質，故可促進胰島素的作用而改善血糖濃度。例如抑制食慾的藥物（Sibutramine），及Orlistat（Xenical，羅氏鮮），後者可抑制腸內之lipase，因而抑制腸內脂肪的分解吸收（約30%），使體重減輕而改善胰島素之週邊作用。它的副作用為腹脹、腹瀉、脂肪便、及脂溶性Vitamine吸收不良等。而Sibutramine因會引起血壓平均上升4 mm Hg及心跳增加，在老年人或併心血管疾病患者應特別加以注意。

類胰島素作用藥物（Insulin Mimetic）：例如釩酸鹽（Vanadate），及最近所發現的一種真菌（Pseudomassaria）的成份（L-783,281），由於可以與胰島素受體（insulin receptor）結合，並引發一連串和真正胰島素相同的細胞內生化訊息傳遞，因此可以模仿胰島素的作用而降低血糖。這些在無胰島素的狀況下仍能發揮類似胰島素作用的藥物，由於可以口服，很有希望成為口服抗糖尿病藥物中的明日之星。

糖尿病人較非糖尿病人有較高的心血管疾病罹病率及死亡率，尤其是併有高血壓或／及血脂異常（三酸甘油脂過高、small dense之低密度膽固醇LDL過高、高密度膽固醇HDL過低）者為甚。糖尿病人一旦發生心肌梗塞，一年內幾乎一半病患死亡，較之癌症不惶多讓。英國前瞻性糖尿病研究UKPDS發現血糖嚴格控制雖可顯著降低小血管病變，惟大血管病變之降低不太明顯，而血壓之控制對糖尿病大小血管病變之降低卻相當明顯，因此，「全方位」的治療對降低糖尿病患之死亡率非常重要且迫切。2001年美國NCEP第三版之ATP建議除非三酸甘油脂值超過500 mg/dl必須立即以Fibrate類藥物處理以防併發急性胰臟炎外，所有糖尿病人併有血脂異常者應先以Statin類藥物治療，並應視任何未發生過冠心病之糖尿病人等同為「已發生過冠心病」者，使用Statin使其LDL-C低於100 mg/dl。2004年7月美國NCEP甚至更新其第三版ATP，建議高度心血管病患者（例如糖尿病併心肌梗塞患者）其LDL甚至可降至70 mg/dl以下！此外，對於併有高血壓之糖尿病患，應儘量控制其血壓在130/80 mm Hg以下（每天蛋白尿超過1 gm 者，更要控制在125/75 mm Hg以下），而所使用的藥物也應多所考量，例如：併糖尿病腎病變如蛋白尿者：應先使用ACE inhibitor或A-II receptor blocker。其實，糖尿病人大多併有各式各樣的其他疾病或糖尿病併發症，而由UKPDS研究報告可知，糖尿病人併高血壓者，其高血壓常常需要「多種（３種以上）」抗高血壓藥物合用方能奏效，因此雖然ACE-inhibitor或A-II receptor blocker被大家公認為首選藥物，實際上其他類藥物如低劑量diuretic（以往被認為是第二選擇）、cardio-selective β₁-blocker近年來也可被列入首選考量，而其他類藥物如長效型calcium channel blocker、甚至a-blocker（最能促進胰島素敏感度之抗高血壓藥物，其對前列腺肥大BPH病人尤佳）與以上首選藥物的各種「組合」都是不可避免的，也就是說對大多數糖尿病患而言，抗高血壓藥物已沒有所謂「首選、次選」之差別矣！此外，美國糖尿病協會ADA建議：除非有禁忌（過敏、易出血、胃出血、21歲以下），否則40歲以上之糖尿病患者、或糖尿病男性、或抽煙、或併心血管疾病、併高血壓、併血脂異常、併蛋白尿、或家族有心血管疾病等糖尿病患者，都應使用Aspirin（每天75~162 mg）以降低心血管疾病的風險。