新 激 素 簡 介 : 內 皮 素

(林興中醫師 )

(1992: 中華民國內分泌暨糖尿病學會美工圖 Logo『陳芳武先生優秀論文獎』美工圖 Logo)



<一> 前言:

內皮素為日本筑波大學博士候選人 Yanagisawa 先生在指導教授 Tomoh Masaki 先生帶領下,於1988年在豬大動脈血管內皮細胞培 養液中成功
分離並純化之 胜。它是由21個胺基酸所構成,共有三種 isoforms,分
別稱為 Endothelin-1(ET-1), ET-2 及 ET-3,而這三種ET之基因也已
被確定。人類ET-1之前驅物為一含203個胺基酸之大分子物,經酵素分
解切斷作用而形成含38個胺基酸之big ET-1 ,再經轉換 (endothelin converting enzyme, ECE)轉換成ET-1。這種轉換目前認為最少在二種以上
,一種在酸性環境下作用較佳,另一種則在中性PH環境下才具活性,至
於分佈情形,則可在細胞膜上及細胞質中同時發現它們的存在,是否胞
膜上之 ECE主要轉換血流中或鄰近細胞所分泌出來之 big ET 而細胞質中
之 ECE 則主要轉換細胞本身所製造之 big ET ? 這個問題相信在不久將
來必有解答。

<二> 內皮素來源:

目前已知道 ET 之來源除了血管內皮細胞外,尚包括上皮細胞、 神經元細胞、平滑肌細胞、腎間質細胞、網狀內皮細胞、單核球及 多形核白血球細胞、造骨細胞、glial cells ,及副甲狀腺細胞等。

<三> 內皮素之代謝:

目前仍未十分明白,不過經多項研究認為肺及腎臟為清除血流中 「內皮素」之主要器官,其他如肝、脾也有類似作用。內皮素之血 中半衰期約為 2至10分鐘。

<四> 內皮素之作用:

  1. 血管平滑肌收縮作用───內皮素為目前所知最強之血管收縮 劑,它收縮血管之能力較 angiotensin Ⅱ 還強10倍。有時內 皮素會先引起短暫之血管舒張作用,跟著是持續之血管收縮, 有時則只出現血管收縮作用,主要視實驗方法而異。
  2. 非血管平滑肌收縮作用───例如氣管、子宮、膀胱、腺體腺 管及胃腸道平滑肌等之收縮。
  3. 心臟方面───內皮素增加心臟之收縮力及速率,並可增加房 竇節之速率及冠狀動脈之收縮,此外,內皮素尚可刺激心房細 胞釋放「心房利納素」(ANP)。
  4. 腎臟方面───由於對腎血管之收縮作用,因而影響腎臟血流 量及降低腎小球之濾過速率(GFR)。
  5. 促進細胞之分裂及增生。
  6. 參與炎症反應及組織修復。
  7. 抑制破骨細胞之活性(未發表之觀察)。
  8. 影響內源性物質及激素之釋放作用───內皮素可刺激大白鼠 心房細胞釋出 ANP,腎臟間質細胞釋出 PDGF 腎上腺皮質細胞 釋放 aldosterone 及 cortisol,下視丘釋放 ADH ,下視丘 及腦垂體前葉釋放 substance P ,腦垂體前葉細胞釋放 LH、 GH 及抑制其釋放 prolactin, 肺部細胞釋出 thromboxane A2 及 prostacyclin ,血管內皮細胞釋出 PGI2 、t-PA 及 EDRF (現在證明是 nitric oxide ), EDRF 是很強之血管鬆弛物 質,尤以 ET-3 釋出 EDRF 之能力較 ET-1 強。此外,劑量小 時,ET 可抑制神經末梢釋出 Nor-epinephrine 而劑量大時卻 刺激腎上腺髓質細胞釋放 NE 及 epinephrine,因此 ET 可調 節自主神經系統之功能。至於腎絲球旁細胞 renin 之釋放, 則報告不一,一說刺激,一說抑制。此外, ET 尚可刺激動物 卵巢細胞之分化成熟及分泌 estradiol, progesterone 及 testosterone。
  9. 內皮素可引致胃動脈血管之收縮,導致胃粘膜細胞缺血性 壞死而產生潰瘍。
  10. 內皮素可促使大白鼠肝細胞之肝醣分解作用。注射於人體 時除升高血壓外,尚能升高血鉀及降低血鈉。總括來說, 內皮素可調節身體多種功能。

    <五> 內皮素作用機轉:

    1. 對血管平滑肌之收縮作用:一般認為內皮素活化 phospholipase C 而使 phosphoinositide 轉變成 IP3 及 DAG。前者使細胞內鈣離子釋出於細胞質中,引致平滑 肌細胞作短暫性之收縮,另一方面鈣離子與 Calmodulin 相結合而引起一連串生理作用,包括與 DAG 一起活化 Protein Kinase C ,導致非選擇性 cationic channel 活化而使細胞外鈣離子進入細胞內,引起細胞膜之去極化 反應,並因此活化細胞膜上之 Voltage-dependent 鈣離 子之通道,導致細胞內鈣離子昇高而使平滑肌細胞持續收 縮。
    2. 對氣管平滑肌之收縮作用:似乎不經 Protein Kinase C 之活化機轉,多種證據顯示內皮素可能經活化 Cyclooxygenase 而使 arachidonic acid 代謝成 Prostanoids 從而引致氣管平滑肌之收縮。
    3. 對平滑肌舒張作用:直接經由活化細胞膜上 ATP-dependent 之鉀離子通道,使細胞內鉀離子流出細胞外,導致細胞內 負電性加強而產生舒張作用。此外內皮素亦可經由間接刺 激內皮細胞分泌 EDRF (內皮細胞衍生性舒張因子,現在 證明即是 nitric oxide)及 Prostaglandin Ⅰ2 而引致 平滑肌舒張作用。
    4. 對 DNA 及細胞分裂增生作用:也是經活化 Protein Kinase C 而促使 DNA 合成及細胞增生。

      <六> 影響內皮素(ET-1)合成及分泌之因素:

      AVP,Angiotensin Ⅱ,PDGF,oxidized LDL,TGF-β,TNF-α, IL-1,IFNg,Insulin,IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ,Thrombin,shear stress,Adrenalin,Hypoxia,ET-3,ANP,BNP,Endotoxin, ACTH,increase blood flow,Cyclosporin,Endogenous digitalis-like factor 等均可增加 ET-1 之合成及釋放,而 PGI2, EDRF,則可抑制 ET-1 之合成,至放高濃度之葡萄糖溶 液,一說增加,一說抑制 ET-1 之合成。

      <七> 組織及體液中內皮素之濃度:

      內皮素在大白鼠之組織中經放射免疫分析法發現以腎臟(特別 是髓質部份)含量最高,其次為肺部,再其次為心臟、腦部、 腸子、胰臟、脾臟, 含量最少者為肝臟。由於我們發現大白鼠 腸粘膜細胞含有內皮素及其 mRNA ,而腸子平滑肌存著相當數 目之內皮素接受器(receptor),加以內皮素能直接刺激胃腸 平滑肌之收縮,因此我們相信內皮素亦是一種腸激素而在動物 腸子生理功能上扮演著某種角色。此外,在人類之中樞神經系 統中,(包括大腦皮質、小腦、腦幹、基底核、下視丘及背髓) 我們亦發現了內皮素及其 mRNA 以及接受器之存在,經色層分 析法(FPLC)發現以 Endothelin-1 形式存在為主。腦垂腺 (Pituitary gland) 之內皮素含量最高,而且主要以 ET-3 之形式存在,這使我們相信內皮素也是一種神經 胜,神經傳 導物質及神經修飾物。我們發現在人類各種正常體液中,以乳 汁之內皮素濃度最高,達 6.8±1.6 pmol/l,其次為尿液之 2.1±0.3 PM,唾液之 2.0±0.2 PM及血漿之 0.54±0.05 PM 、此外,其他學者尚報告人類腦脊髓液中亦含有微量之內皮素。

      <八> 內皮素接受器:

      由於內皮素有三種 isoforms 且作用並非完全相同,因此學者 們均相信內皮素之接受器應有不同之亞型。1990年12月於日本 筑波大學舉行之「第二屆內皮素國際會議」中,即有日本筑波 大學及京都大學學者相繼報告他們成功 clone 出內皮素接受 器之胺基酸排列分佈,並經大會討論後,正式統一命名為 ETa , ETb,及ETc。ETa是指主要存在於血管平滑肌細胞膜上之內 皮素接受器,其與 ET-1 及 ET-2 之親和力相等並大於 ET-3 ,主要作用為血管收縮。ETb 則主要存在於內皮細胞上,與 ET-1 、 ET-2 及 ET-3 三者之親和力相等,主要是釋放 EDRF , PGI2 等。ETc 則主要存在於腦垂腺前葉細胞,與 ET-3之親和力強於ET-1 ,主要作用是抑制 prolactin 之釋 放,及刺激 LH 、GH 之釋放。

      <九> 內皮素與疾病之關係:

      多種疾病如糖尿病,急性及慢性腎衰竭,急性心肌梗塞、蜘 蛛膜下腔出血、心因性或敗血性休克、原發性高血壓、肺動脈 高血壓、狹心症,嚴重之動脈硬化症,一些膠原病(如類風濕 性關節炎、紅斑性狼瘡、進行性全身性硬化症、血管炎等), 出現雷諾氏現象之病人以及子癇前兆之孕婦,接受外科手術及 接受肝臟移植之病患,以及正常懷孕超過29週後之孕婦或運動 及暴露於寒冷環境下皆會出現較高之血漿內皮素值。此外,氣 喘發作期間病人之氣管液中內皮素含量也較復原期中之量要高 許多,另外在肋膜積液、腹膜液、乳房囊腫液中亦可偵測出內 皮素之存在,動物實驗中以CCl4使大白鼠產生肝硬化及門脈高 血壓時,其血漿內皮素濃度也較正常大白鼠為高。一些人類惡 性腫瘤如肺癌及乳癌組織內,亦可見內皮素之顯著增加,此外 日本最近尚報告二例惡性血管內皮細胞瘤分泌過高內皮素導致 高血壓,經手術切除後血壓回復正常。相反,在憂鬱症病人之 腦脊髓液中,內皮素濃度卻比正常人為低,因此內皮素在以上 各種疾病中應扮演某種角色,至於內皮素究竟是以上諸疾病之 因或果,正是時下大家正努力研究之課題之一。

      <十> 展望:

      內皮素幾乎存在於各種細胞及組織液中,分別調控著各種細 胞之多種生理功能,如其分泌失調則將對生物體產生不良影響 ,希望有朝一日能發展出各種不同之內皮素作用劑(agonist) 及拮抗劑(antagonist)以及內皮素轉換 之抑制劑(ECE inhibitor),則可在臨床上大派用場。

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