1郝立智 2林興中 3李鎮

1.高雄榮總內科部新陳代謝科臨床研究員

2.高雄榮總內科部新陳代謝科主治醫師

3.高雄榮總內科部新陳代謝科主任

前言

 

腦下垂體瘤之流行率估計佔所有解剖病例的10%到20%，遠超過臨床上被發現的腦下垂體瘤。然而，由於現代生化和神經放射診斷技術的進步，以及外科技術學的改進，已對腦下垂體瘤病人的診斷及治療發生革命性的影響。譬如，在西元1970到1977年間，由於促乳素放射免疫分析法之利用，促乳素瘤的發現率增加十倍。

腦下垂體瘤現已不再依組織學表徵分成難染色性，嗜伊紅性或嗜鹼性；而是靠使用免疫組織化學染色方法和電子顯微技術，根據它們分泌的荷爾蒙來分類。

微小腺瘤是指小於一公分直徑的鞍內腺瘤；而巨大腺瘤是指大於一公分直徑且造成局部或廣泛性鞍腫大。微小腺瘤經常是靠荷爾蒙過多引起的症狀或徵兆來診斷；除了像在庫欣氏症由於醣皮質固醇分泌過多間接抑制生長激素分泌外，腦下腺功能過低症是很少見的。微小腺瘤可能因為其他理由作腦部電腦斷層或核磁共振掃描時而被偶然地發現。巨大腺瘤也可以造成荷爾蒙分泌過多的症狀，但腦下腺功能過低是相當常見的。

腦下腺荷爾蒙缺乏以生長激素最先開始，接著是促性腺激素 (黃體促素和濾泡促素)，最後是甲狀腺促素和腎上腺皮質促素。有相當少的巨大腺瘤病人在被診斷時具有泛腦下垂體低能症，然而這些病人並不一定是具備最大腺瘤。這個觀察結果可以說明腦下腺功能過低症可能是因為干擾到下視丘釋素的流向或破壞到正常腦下腺細胞所產生的。

在治療方面，不管是外科切除、放射治療、或藥物治療，其主要力求改正腦下腺荷爾蒙的過度分泌，保存正常腦下腺組織分泌其他前腦下腺荷爾蒙的功能並且去除或縮小腺瘤本身。在具有最多經驗的轉診醫學中心，尤其是外科經驗方面，上述目標現在已可以在大多數的微小腺瘤病人身上達成了。然而，對於較大的腦下垂體瘤，經常必需靠多樣治療並且可能較不易成功。

腦下垂體腺瘤(庫欣氏病)過度分泌皮促素目前被認為是自發性高皮質醇症(庫欣氏症候群)最常見的原因之一。它在女性比較容易出現；女性與男性之比率大約是 8比1。庫欣氏病必須和其他腎上腺皮質類固醇分泌過多的病互相區別；譬如，外生性皮促素分泌症候群和外生性皮釋素分泌症候群，腎上腺腺瘤和腎上腺癌。分泌皮促素之腦下垂體腫瘤，不管發現時細胞染色是嗜鹼性或難染色性腺瘤，幾乎總是屬於良性的微小腺瘤。超過50%的腺瘤是5 mm直徑以內的， 但它們總是無法根據組織學來確定診斷。分泌皮促素之腦下垂體腫瘤很少是大的，也很少是有侵犯性的。另外，前腦下垂體皮促素細胞的廣泛增生或腺瘤性結節增生，在先前被認為是皮釋素分泌過多所造成的，則很少發生。

庫欣氏病被認為是一種原發性的腦下垂體疾病。基本上所有庫欣氏病人都具有分泌皮促素之腦下垂體腫瘤。除此之外，靠經蝶骨顯微手術選擇性完全去除腦下垂體微小腺瘤可以改正皮促素的過度分泌和高皮質醇症。在手術之後，這些病人有暫時性的皮促素缺乏和續發性的腎上腺機能減退症。皮促素和皮質醇分泌的正常週期性規律、下視丘-腦下垂體軸對於低血糖壓力的反應、和低劑量Dexamethasone 對於皮質醇分泌的抑制作用最後終會回復。因此，在這些病人並未出現永久性的下視丘功能異常。

庫欣氏病造成高皮質醇症的徵兆和症狀，並且在幾個月或幾年後造成腎上腺男性荷爾蒙過多。體重增加的特徵包括特殊的脂肪分佈形成的中心性肥胖、圓臉(月亮臉)、背頸部脂肪沉積(水牛肩)、鎖骨上脂肪墊、而四肢相對少見脂肪的沉積。過多的糖皮素作用也會造成耗損性狀態，包括皮膚變薄、容易瘀血、和骨質疏鬆症。高血糖是常見的症狀。腎上腺男性荷爾蒙過多造成多毛症和青春痘，並引致無月經。低血鉀，水腫和色素過度沉著在庫欣氏病比外生性的皮促素分泌症候群少見。

在庫欣氏病有許多的內分泌異常，包括皮促素的過度分泌、兩側腎上腺皮質過度增生和高皮質醇症；缺乏皮促素和皮質醇的週期性分泌規律；對壓力 (如低血糖或外科手術操作) 缺乏皮促素和皮質醇的反應；糖皮素對皮促素的分泌呈現異常的負性迴饋反應；並且生長激素、甲促素、和性促素對於刺激呈現低於正常的反應。

診斷分泌皮促素之腦下垂體腺瘤的最初步驟是確定內生性的高皮質醇症。這可以靠血中皮質醇對低劑量Dexamethasone試驗呈現非抑制性反應和二十四小時尿中的皮質醇排泄增加來確定診斷。

分泌皮促素的腦下垂體瘤可以靠測定血中的基礎皮促素值和靠對高劑量Dexamethasone抑制試驗的反應來鑑別診斷。具有庫欣氏病的人血中皮促素值正常或輕微上升，靠敏感性的免疫放射測定方法，範圍從 40到200 pg/ml (正常範圍是10到50 pg/ml)。血中皮促素偏低 (<10 pg/ml) 通常表示存在自主性分泌的腎上腺瘤，而偏高 (> 200 pg/ml) 表示外生性分泌皮促素的腫瘤。具有庫欣氏病的人偶而被發現有相同的測定值；用高敏感性的免疫放射測定分析法和皮釋素試驗測定多次的皮促素濃度作為正確的診斷可能是必須的。血中皮促素值與腦下垂體瘤有關，然而，腦下垂體瘤也跟外生性皮促素症候群有相重疊關係。幾乎所有庫欣氏症候群的病人，給予低劑量Dexamethasone無法抑制皮促素和糖促素之分泌；但是在某些病人，分泌皮促素之腦下垂體腫瘤維持著負性糖皮素迴饋作用。因此，大多數的庫欣氏病人(非全部)，給予高劑量Dexamethasone將抑制血中或尿中皮質類固醇值。這種快速的隔夜高劑量Dexamethasone試驗是一種比標準Liddle氏兩天抑制試驗更加可靠和簡單的方法，可以用來區別分泌皮促素的腦下垂體腫瘤和其他內生性高皮質醇症。Liddle氏試驗需要每六小時給予2mg的Dexamethasone連續給兩天；而快速性的隔夜抑制試驗是在晚上十一點給予8mg的Dexamethasone。在典型的庫欣氏病人，隔天早上八點血中皮質醇將低於基礎值的50%。血中的皮質醇無法受到抑制表示存在著外生性皮促素症候群或腎上腺腫瘤。

在診斷方面，困難處是常見的，尤其是在區別分泌皮促素的庫欣氏病和潛伏的外生性皮促素腫瘤。分泌皮促素的外生性潛伏腫瘤可能無法在臨床上與庫欣氏病區分。高劑量Dexamethasone抑制試驗的結果應該小心的解釋，因為他們並不是完全專一性的。神經放射檢查可能無法顯示微小腺瘤。高解析度核磁共振掃描碟鞍攝影最好的敏感度有60%，並且可能呈現假陽性反應。腎上腺的電腦斷層攝影可能也會造成誤差。例如，分泌皮促素的腦下垂體腫瘤引起的結節性腎上腺增生可能顯示為單一的腎上腺腫塊和仿似腎上腺腫瘤。雖然綜合所有這些試驗和核磁共振掃描常常可以建立診斷庫欣氏病，但是要確定診斷必須靠感受性和專一性更好的檢查。一些醫學中心有從下岩竇和週邊靜脈抽血來確定皮促素的相對比值，從下岩竇測的值至少應該是同時間週邊靜脈血測的值的兩倍。以皮釋素刺激皮促素釋放並同時從兩側下岩竇得來的樣本已被報告有100%的感受性和專一性。這種方法必須由擅長於血管穿刺技術的放射科專家執行，並且即使如此，嚴重的併發症還是會發生。從下岩竇取得的皮促素樣本有時可以正確的測出病灶的位置，藉以輔助外科醫師定位腫瘤所在。其他試驗被提出的還有像評估週邊血液皮促素對皮釋素的反應，但是他們的重要性還有待證實。

外科手術: 選擇性的經蝶骨皮促素腦下垂體腺瘤切除手術是治療的選擇，因為它的效果好，反應快速，並且併發症比率低。這種腫瘤，特徵性地出現在前腦下垂體組織內，可以選擇性的切除掉，保留正常腺體完整。假如在手術中，因為腫瘤太小無法定位的話，對於那些已過生殖年齡和下岩竇血中皮促素值生化診斷確定的成年病人必須實行全腦下垂體切除術。

選擇性顯微手術可以成功地改正85%到90%微小腺瘤病人的高皮質醇症。大部份的病人有暫時性的續發性腎上皮質機能不全，需要手術後糖皮素補充直到下視丘-腦下垂體-腎上腺軸恢復，經常需要六到十八個月之久。大約10%的腦下垂體腺瘤需要接受全腦下垂體切除術來改正高皮質醇症；而選擇性的腫瘤切除術對於剩下的5%腦下垂體腺瘤是不成功的。將近10%到15%的庫欣氏病人具有腦下垂體巨大腺瘤或鞍外腫瘤擴張；經蝶骨手術切除治療只對這種病人 25%有效。不同的醫學中心，手術結果差異相當大。

在腦下垂體顯微手術被引進之前，兩側的腎上腺全切除手術是對庫欣病較好的治療，並且當其它治療方法無效時，仍然可以使用這種手術方法。然而，這種兩側腎上腺全切除手術有高併發症比率，並且病人需要終生補充荷爾蒙治療。除此之外，原先存在的皮促素腦下垂體腺瘤可能會長大，造成色素過多和侵犯性的併發症(尼爾森症候群) 。

放射治療: 傳統放射治療劑量 4500到5000cGy，至多可以使70%的庫欣氏病人改善，但是治療反應是遲發性的，並且只有大約 40%的病患可被治癒。輔助性抗腎上腺藥物的使用有些成效，但是對放射治療的最高反應往往是不滿意的，因此長期的藥物治療是必須的。

內科藥物治療: 抑制腎上腺皮質醇分泌的藥對於治療庫欣氏病是有效的，經常被用來當作輔助性治療。Ketoconazole,一種 Imidazole衍生物,被使用為廣效性的抗黴菌藥物,可以抑制參與腎上腺類固醇合成的細胞色素 P-450。 每天劑量600到1200mg的 Ketoconazole,對治療輕微到中等度的庫欣氏病是有效的。並且比其他抗腎上腺藥物花費來得便宜。肝毒性是常見的, 但可能是暫時性的。

Metyrapone,一種11b  -hydroxylase抑制劑,和Aminoglutethimides (抑制Cholesterol轉變成Pregnenolone), 是曾經被用來減少皮質醇過度分泌的昂貴藥物。它們的使用造成皮促素的增加，可能會抵消抑制酵素的作用;然而腸胃道的副作用可能會限制它們的效率。合併使用Metyrapone和Aminoglutethimide可以更有效率地控制高皮質醇症和減低副作用。它們通常使用在等待治療起反應時或作為手術治療前的準備。

使用抑制腎上腺的藥物Mitotane (Lysodren,先前名為O,P‘ -DDD)可以造成腎上腺萎縮，主要是束狀層和網狀層, 並且使80%的庫欣氏病人的高皮質醇症獲得緩解。Mitotane治療的限制是遲發性反應,可能需要幾週或幾個月的時間,並且限制於常見的副作用,包括嚴重的噁心、嘔吐、腹瀉、倦怠和皮膚丘疹,尤其在停止治療後復發是常見的。

使用Cyproheptadine,是一種具有抗 色胺,抗組織胺和抗膽素激性作用的藥物,來抑制皮促素的分泌.,有限制性的成功率。使用Bromocriptine曾被報告對少數的病例有效,並且可能應該被用在那些合併高促乳素血症的少數庫欣氏病人身上。

尼爾森症候群: 尼爾森症候群是指庫欣氏病人在接受兩側腎上腺切除術後皮促素腦下垂體腺瘤所產生的症狀; 它是由於原先存在的腦下垂體腺瘤惡化所造成的。尼爾森症候群的發生率變化從10%到78% 不等,視診斷的標準而定。在腎上腺切除術之前或之後接受腦下腺放射治療並無法防止這種症候群的進展。典型的尼爾森症候群具有漸進性的色素過多症,並且大約有30%的庫欣氏病人在接受過腎上腺切除術後會出現一顆明顯的皮促素分泌腫瘤;大約50%的病人出現微小腺瘤但無顯著的惡化,大約20%的病人從沒有出現惡化的腫瘤。這些腫瘤可以說是所有腦下垂體中最具有侵犯性和生長最快的瘤。

尼爾森症候群的病人會呈現色素沉著症,血中皮促素濃度遠大於1000 pg/ml並且出現擴張性鞍內腫瘤的症狀。視野缺損、頭痛、海綿竇侵犯和眼外肌麻痺,甚至可能發生惡性變化,造成局部或遠處轉移,腦下垂體中風是一種比較常見的合併症。

腦下垂體手術通常是以經蝶骨方式,它是尼爾森症候群的最初治療,但是要完全切除較大的腫瘤通常是不可能的。單獨使用傳統的放射治療在一些病人身上是足夠的,但是放射治療常常是用在具有鞍外腫瘤擴張的病人在接受外科手術之後的輔助治療。

不管是那一種治療方式，小心地追蹤檢查是絕對必要的。那些接受經蝶骨顯微手術治療的病人應該在手術後四到六週再檢查，以確定腺瘤是否已完全去除並且荷爾蒙過度分泌是否已經改正。那些治療反應成功的病人應該每年檢查是否再發；而遲發性腦下腺功能過低症並不會出現在經蝶骨顯微手術治療後。追蹤檢查那些接受腦下垂體放射治療的病人也是同等重要的，因為放射治療的反應也許延後才出現，並且腦下腺功能過低症的發生率與日俱增。建議至少每年應該接受內分泌專家的評估，包括過度分泌的皮促素、皮質素和其他腦下垂體荷爾蒙。

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新陳代謝科 林興中醫師