¹郝立智 ²林興中 ³李鎮

1.高雄榮總內科部新陳代謝科臨床研究員

2.高雄榮總內科部新陳代謝科主治醫師

3.高雄榮總內科部新陳代謝科主任

前言

 

分泌生長促素之腦下垂體腺瘤大約佔所有原發性腦下垂體瘤的20%。雖然死亡很少起因於腦下垂體瘤本身的空間填塞或破壞作用，但是長期的生長促素過多對很多系統有不好的作用並且造成嚴重的罹病率和縮短生存期限。

分泌生長促素之腦下垂體腺瘤是造成絕大多數肢端肥大症的原因。 發生率估計是每年每百萬人口有三到四個病例，流行率估計是每百萬人口有五十到六十個人。

肢端肥大症和巨人症的典型臨床症狀是由於慢性的生長促素過度分泌所造成；生長促素過度分泌引致體介素(似胰島素生長因子)產生過多，而體介素是調解大多數生長促素作用的中間因子。在少數的病例，類癌瘤或胰島細胞瘤會外生性地分泌生長素釋素，造成肢端肥大症。更常見的是一些像這樣的腫瘤會表現出生長素釋素傳遞者RNA，但是並不分泌生長促素本身，所以並不會造成臨床症狀。起因於下視丘或腦下垂體神經節細胞瘤或下視丘錯構瘤過度分泌外生性的生長素釋素是非常少見的，並且外生性分泌生長促素本身仍然是少見的。

分泌生長促素之腦下垂體腺瘤通常從外側翼生長出來。由於臨床症狀的緩慢惡化，這些腫瘤通常在被診斷時直徑大於一公分；小於10%的病例被診斷為微小腺瘤。過多的腦下垂體生長促素分泌幾乎在所有病例是一種原發性的腦下垂體疾病。在肢端肥大症，生長促素是週期性地被分泌著，但是分泌的次數、期間和幅度是增加的，並且缺乏特徵性的夜間起伏。生長促素的動力學是異常的，症候表現如缺乏對葡萄糖的生理性抑制作用。低血糖時刺激生長促素的分泌作用是缺乏的。而正常狀態下一些不會刺激生長促素分泌的下視丘釋素(如甲釋素和性釋素)可能會引起生長促素釋放出來。度巴 促進劑在正常情況下會刺激生長促素分泌，然而相當奇異地，大約70%到80%的肢端肥大症卻會抑制生長促素的分泌。

在成人來講，慢性的生長促素過度分泌引致肢端肥大症，以局部的骨頭過度生長為特徵，尤其是顱骨和下頜骨。提前的長骨 閉合防止線性發育。在小孩和未成年人，慢性的生長促素過度分泌造成巨人症，因為相關連的續發性性腺低能症延遲骨 閉合，使得線性發育繼續生長。假如生長促素過度分泌從未成年時期持續到成年時期，肢端肥大症的特徵會特別加重。

肢端肥大症是一種慢性進展的疾病，使得能力慢慢變差，外貌漸漸變形；症狀通常發生在診斷之前五到十年。除了典型的外形表徵，因生長促素引起的胰島素阻抗所產生的葡萄糖耐受性不良和高胰島素血症是常見的，發生率分別是 50%和70%。明顯的糖尿病產生是較不常見的，並且糖尿病酮酸中毒是少見的。 性腺低能症，起源於多重原因，發生在 60%的女性病人和46%的男性病人身上； 正常的腦下垂體或腦垂腺柄被腫瘤壓迫時可能會直接破壞性促素的分泌或干擾性釋素經由垂體門脈系統的傳送。相關的高乳促素血症或過多生長促素分泌的類似促乳素作用可能會減少性促素的分泌和傷害到性腺的功能。在男性來說，低全血漿睪固酮質可能是由於性荷爾蒙結合球蛋白受到生長促素抑制所造成；在這些病例，血漿中的游離睪固酮值和性腺功能可能是正常的。由於分泌生長促素的腺瘤很早就被診斷出來，以致於因為破壞到正常前腦下垂體所引起的甲狀腺低能症和腎上腺機能不全並不常見，分別只發生在13%和4%的病人身上。大約15%的病人會發生乳溢並且常常是因為存在著混合體促素細胞和乳促素細胞腦下垂體腺瘤造成的高乳促素血症所引起。高乳促素血症也可以因為腦下垂體柄受壓迫，造成促乳素細胞去抑制所引起。雖然肢端肥大症可能是第一型多發性內分泌瘤內的一種病，但是這種病歷很少見。因此，同時併發副甲狀腺功能過高或胰臟胰島細胞腫瘤是少見的。

慢性生長促素過多的分泌的併發症包括漸進性的外觀變形和殘廢的退化性關節炎以及癌症的發生率增加，尤其是大腸息肉和大腸癌。建議肢端肥大症的病人應接受大腸鏡的篩檢，使用的準則依據與其他高危險群的病人，例如大腸癌病人的第一等親相同。除此之外，肢端肥大症與死亡率的上升有關；在45歲以後的肢端肥大症病人，因為心臟血管和大腦血管粥狀硬化以及呼吸疾病死亡比率是健康人口的兩倍。在那些併有高血壓或糖尿病的病人死亡率是最高的。

肢端肥大症與巨人症通常在臨床上是相當明顯的，並且可以容易的靠評估生長促素的分泌來確定診斷。基礎的空腹生長促素值(正常範圍是1到5ug/l)有超過90%以上的病人會大於10ug/l，並且大小從5到大於500ug/l不等，平均值大約是50ug/l。然而單次的測定值並不完全可靠，因為生長促素的分泌在肢端肥大症是週期性的，並且其他情況像焦慮、運動、急性病、慢性腎衰竭、肝硬化、飢餓，蛋白質熱量營養不良，厭食症，和第一型(胰島素依賴型)糖尿病皆可以增加生長促素的分泌。

口服葡萄糖無法抑制生長促素分泌是診斷肢端肥大症最簡單和最專一性的動力學檢查。正常人，口服給予100公克的葡萄糖可以在60分鐘後抑制生張促素到小於5ng/l(大部份是小於2ng/l)。肢端肥大症的病人，生長促素值則大於5ng/l。其他幫忙建立或確定診斷的試驗包括使用甲釋素刺激生長促素，缺乏夜間生長促素起伏，和以Levodopa、度巴銨、Bromocriptine、或Apomorphine可以奇異性地抑制生長促素的分泌。通常並不需要做這些試驗，除了那些具有正常或只有輕微升高的生長促素值和對於葡萄糖的抑制反應模稜兩可的輕微肢端肥大症的病人。雌性素治療可以增加生長促素對不同刺激的反應，但是生長促素過多分泌引起的症狀應該是可以分辨的。測定體介素-C(似胰島素生長因子 I )值，在肢端肥大症的病人是上升的，對於生長促素過度分泌是另一種有用的診斷試驗並且有極好的特性。這種檢查在鑑別診斷肢端肥大症和那些有糖尿病的人特別有用。糖尿病人可能有生長促素值上升但不受葡萄糖的抑制；然而，他們的體介素- C值是正常或偏低的。

所有肢端肥大症或巨人症的病人都應該接受治療來停止疾病的進行和預防晚期的併發症。治療的目標是去除或破壞腦下垂體腫瘤，逆轉生長促素的過度分泌，和維持正常的前腦下垂體和後腦下垂體的功能。這些目標在目前的病人是可以達到的，尤其在那些具有較小的腫瘤和只有中度生長促素過度分泌的患者。在那些具有大的腫瘤和明顯的生長促素過度分泌的患者，通常需要許多種不同的治療來達成正常的分泌。基礎的生長促素值小於5ug/l，被大多數人認為是正常的 ；較嚴格的標準是在口服葡萄糖之後，生長促素值小於2ng/l並且似胰島素生長因子 I 回復到正常值。很多病人基礎生長促素值在5ug/l以內，然而並沒有正常的生長促素分泌和動力學檢查反應。

以經蝶骨切除術選擇性地去除腺瘤是治療的選擇。在加州大學神經外科中心的經驗顯示，經蝶骨切除術可以成功地降低大約85%病人的生長促素並且腫瘤小於2公分的病人有超過90%以上生長促素會降低。在具有更大的腫瘤和基礎生長促素值超過50ug/l的病人，尤其是那些具有主要鞍外擴張的腺瘤，切除是更加困難的，並且只有60%到70%的病人，生長促素會成功地降低。而首次成功反應之後的復發率是5%。嚴重的手術併發症或破壞到正常腦下垂體發生在1%到2 %的病人身上。頭顱切開術(Craniotomy)是適用在少數具有主要鞍外擴張腫瘤的病人身上。

傳統的放射治療劑量4500到5000cGy可以預防腫瘤惡化並且成功地降低60%到80%的病人生長促素的過度分泌，雖然這些病人的生長促素值可能在治療幾年後才回到正常。在一項最近的研究發現，40%治療兩年後的病人其生長促素值小於10ug/l，但是60%治療五年後的病人和75%治療十年後的病人，生長促素值更低。放射治療造成腦垂體低能症是常見的；在這個研究發現有19%的病人發生甲狀腺低能症，38%發生腎上腺機能減退症，和大約50%到60%發生性腺低能症。由於放射治療降低生長促素值是如此慢，因此一般是用在那些接受過腦下垂體顯微手術後生長促素仍持續過度分泌的病人。

Bromocriptine的給予可以降低60%到80%病人的生長促素值；然而，只有一些病人可以達到生長促素值在10ng/l或以下。除此之外，Bromocriptine治療很少會減少腫瘤的大小並且只是抑制性的；當治療中斷時，生長促素過度分泌很快地會再復發。因此，Bromocriptine被當作輔助治療並用在那些生長促素值在手術或放射治療後還沒有適當地降低的肢端肥大症病人身上。

Octreotide acetate,一種長效性的體抑素類似物，在治療肢端肥大症的病人已是有效的。它可以使大多數病人的生長促素和似胰島素生長因子 I 降低到正常；並且在一些病人，造成顯著的腫瘤萎縮。有效的劑量在100到500ug的範圍內，皮下給予一天三次；需要長期皮下給予是一大缺點。副作用包括腹痛、脂瀉症、和膽石症。

接手外科治療者應於術後4至6週評估生長促素的分泌及腦下垂體機能，如生長促素值低於10ug/l，應每半年檢查一次，連續三年；然後每年追蹤一次，否則應改用放射或內科治療。接受放射治療者，應每年檢查生長促素值二次和腦下垂體機能一次，因其導致遲發性腦垂體低能症的發生率偏高。

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新陳代謝科 林興中醫師