2004年糖尿病之全方位治療

2004年糖尿病之全方位治療

林興中醫師 F.A.C.E.

高雄榮總新陳代謝科主治醫師

國立陽明大學內科兼任副教授

糖尿病治療目的主要為減輕症狀、改善生活品質、防止急性及慢性併發症、治療或改善併存之疾病、及減少死亡率等。因此糖尿病人如以飲食控制及加強運動仍無法有效的控制血糖時，應考慮使用藥物治療。藥物的選擇應因人、因病之種類及嚴重程度、因併發症之有無、因是否有伴隨其他疾病（如肥胖、高血壓、血脂異常、尿酸過高等）而異。例如第一型糖尿病病人如體內胰島素嚴重缺乏（臨床上出現酮酸中毒、或空腹血中之C-peptide值或注射昇糖素1mg後，其第６分鐘之血中C-peptide少於1.8 ng/ml者）則必須施以胰島素注射治療。其他如懷孕婦女、患有急性疾病如感染症、心肌梗塞、或接受手術者，或對口服降血糖藥失效或有禁忌或過敏等糖尿病患者均應給以胰島素注射治療。至於臨床上大部份之第二型糖尿病病人，則以口服降血糖藥治療為原則。

多年來治療糖尿病都是以控制空腹血糖及糖化血紅素（HbA1c）作爲治療目標，最好三餐前血漿糖均在90~130 mg/dl之間，而睡前介於90~150 mg/dl之間，HbA1c應低於7%（美國糖尿病協會建議）甚至低於6.5%（國際糖尿病聯盟及美國臨床內分泌協會建議）。惟近年來一些臨床觀察及研究發現控制餐後血糖也相當重要。如以「控制空腹血糖爲治療目標」的病人相比較，「以控制餐後血糖爲目標」者其糖化血紅素（HbA1c）下降得更爲明顯，臨床上的效益也更明顯。越來越多的證據顯示餐後高血糖對於糖尿病之控制及其微小血管和大血管併發症均有重要的影響。糖尿病人如只控制其空腹血漿糖，而餐後高血糖控制不良，其心肌梗塞的發生率及死亡率均較高，而強化全面血糖控制（餐前及餐後）可使第2型糖尿病人心血管事件發生率下降1/3。因此近年來新藥物的研發及使用均強調其能控制餐後血糖作爲治療的目標，而近年來國際糖尿病聯盟（IDF）、美國內分泌學院（ACE）、及美國糖尿病協會（ADA）均已將餐後2小時血糖列為糖尿病控制的目標之一（建議控制目標分別為<135 mg/dl、<140、及<180 mg/dl）。

由於糖尿病人之口服藥物中，並非都能刺激胰島素的分泌，因此臨床上不必然所有藥物均能引起「低血糖反應」，嚴格說來，不應稱為「口服降血糖藥物」(oral hypoglycemic agent，OHA)，因此在討論糖尿病之口服藥物時，應將其稱為「口服抗糖尿病藥物」(oral anti-diabetic agent，OAA)似較為適合。

例如Acarbose、Voglibose、Miglitol等。這類藥物主要作用為抑制胰臟α-amylase及腸內之α-glucosidase，因而抑制碳水化合物在腸道前端之分解及吸收，因此能有效的降低飯後血糖（70 mg/dl）及飯後胰島素濃度，減少動脈硬化之危險，並能輕度的降低空腹血糖（約20~30 mg/dl），及降低糖化血色素約1%，它的好處是全身性副作用少（因不到2%被吸收並由腎排出），而且單獨使用不會引起低血糖反應，但副作用為腹脹或偶而腹瀉。

一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。BG本身不會刺激胰島素之分泌，其控制血糖機轉為：1)抑制食慾2)延緩腸道吸收葡萄糖。3)促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用而增加葡萄糖在腸道中之利用，但因而產生乳酸鹽 (lactate)，如產生過多，極易造成乳酸中毒而送命，特別在老人（65歲以上）或併有心、肺、肝、腎功能不佳者由於藥物滯留加上血中氧氣分壓較低，更易產生乳酸中毒，應為禁忌。4)加強胰島素在肝臟之作用。BG類藥物之副作用，初服時可能有腸胃道的不適如厭食，噁心、甚或嘔吐、腹瀉等，少數人可能出現皮疹，唯一般繼續服用都會消失。偶而也會引起維他命Ｂ₁₂的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀，故最好定期（一年一次）偵測血中維他命Ｂ₁₂含量。

這類藥物主要是加強胰島素的週邊及肝內作用而防止血糖的上升（主要是前者）。目前臨床上普遍被使用者為Rosiglitazone（1999，Avandia梵帝雅，葛蘭素藥廠每天最大劑量8 mg）、Pioglitazone（Actos愛妥糖，武田藥廠，每天最大劑量45 mg）等。這類藥物主要作用為促進細胞核內peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-gamma接受器之活性，因而加強了胰島素的作用。不過值得注意的是在開始使用這類藥物頭一年內必須定期檢驗GPT、GOT。此外，由於此類藥物能引起水分滯留，有心臟衰竭者不宜服用。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖30~40 mg/dl。

SU降血糖最主要之機轉為1)促進胰臟胰島素之分泌，特別是加強胰臟貝他（b）細胞對葡萄糖刺激而釋放胰島素之作用。因此這是SU降血糖之基本重要機轉。另有一些學者認為SU尚可抑制胰島a細胞分泌「昇糖素，glucagon」，故減少肝醣之釋出，有效的降低空腹血糖。2)增加胰島素之效應。

SU刺激胰島細胞分泌胰島素之機轉：在β細胞膜上存在著一些SU接受器（140 kDa），它是ATP-依賴性「鉀離子通道」之一部份，一旦SU與SU接受器結合後，會使「鉀離子通道」關閉，鉀離子則在細胞內聚積，使細胞膜之電位差改變，因而打開了細胞膜上之「鈣離子通道」，鈣離子自細胞外湧入細胞內，增加了細胞內之鈣離子，終使含胰島素之顆粒被釋出β細胞外。SU起始劑量為每天半粒開始，約2至４星期後血中藥量呈穩定狀態後視血糖高低而增減，直到最大劑量為止。目前以第二代或第三代SU之使用為主。第二代SU藥物常用者為Glibenclamide（Euglucon優而康），Glipizide（Minidiab泌樂得）及 Gliclazide（Diamicron岱密克龍），最大劑量分別為每天20mg、20mg（長效）~40mg（短效）及320mg。服用時間以飯前30分鐘左右服用其對飯後血糖之降低較佳。此外SU每天之服用次數，除Tolbutamide每天二至三次以外，其餘應以每天不超過兩次為原則。近年來推出的第三代SU：Glimepiride（Amaryl瑪爾胰，1996）為新型的SU，它與SU接受器結合部位（65 kDa subunit）異於其他SU結合部位（140 kDa subunit），因此它對心臟血管的影響較少。此外，Glimepiride（一錠2 mg）作用快但持久，屬於長效型藥物，因此一天給藥一次即可。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。

Glibenclamide的構造除了包含SU外，尚含有non-SU的結構，後者結構又稱為「Meglitinide或Glinide」，各大藥廠最近全力發展Meglitinide類的衍生物或類似物作為新的降血糖藥物。正常人在進食後β細胞會在3至10分鐘（最高峰在3~5分鐘間）釋出胰島素的第一個波峰「1^st peak」，並跟著出現第二波峰「2^nd peak」直至血糖恢復正常為止。第一個波峰的出現對立即飯後血糖的控制相當重要。由於第二型糖尿病人的胰島素第一個波峰消失，因此導致飯後血糖急速上升，也因而影響往後血糖甚至空腹血糖的控制，導致HbA1c的上升。Meglitinide這類藥物在葡萄糖協助下能更「快速」的釋出胰島素，類似常人進食後釋出胰島素的第一個波峰「1^st peak」，因而抑制glucagon釋放而降低肝臟葡萄糖的釋出（正常人空腹時每小時釋出8~10 g），而有效的控制飯後血糖的上升。一般來說，此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖70~80 mg/dl。臨床上最早發展並使用之Meglitinide為Repaglinide（NovoNorm諾和隆錠、Prandin，NovoNordisk公司，1998），它屬於Benzoic acid類之衍生物，它作用快，藥效短（不持續），加以它主要是經肝臟代謝（92%），且代謝物不具活性，因此中、高度腎功能障礙者，甚至接受血液透析之病人也可使用，其發生低血糖的機率也較SU低50%以上。此藥可在三或四餐前15分鐘內服用，每次0.5~4 mg，每天最大劑量為12 mg（進食三餐者）至16 mg（進食四餐者），所謂「one meal one dose，no meal no dose（一餐一劑，無餐勿吃）」即是它的特色。此外，Nateglinide(Starlix使糖立釋、Fastis，Novartis/Yamanouchi/Aventis公司)，屬於D-Phenylalanine的衍生物，其作用較Repaglinide更快更短，此藥產生低血糖機率極低，一般劑量為60~120 mg tid，最大劑量為180 mg tid。

中效胰島素（NPH）：一般起始劑量第一型糖尿病人以每公斤體重0.5至0.7單位分二次皮下注射，或以以下公式算出起始劑量：

　　　　　　起始劑量＝(─────────)×(２.５× ──── －１.５)

將劑量之三分之二於早餐前半小時注射，剩下三分之一於晚飯前半小時注射。第二型糖尿病人其起始劑量一般為每公斤體重0.2至0.7單位（平均為0.4單位但有些病例甚至超過1單位），或以以上公式算出起始劑量，並視需要作一次或二次注射。至於劑量之調整一般以三天調整一次為原則。每天注射一次時，以空腹血漿糖維持在目標指標左右（例如120mg/dl）作為劑量調整之參考。每超過目標指標20mg/dl則增加中效胰島素一單位。如總劑量超過每天30單位或病人下午出現低血糖現象則最好將胰島素分二次注射（早上2/3，下午1/3）。分二次注射時則以空腹血漿糖及晚飯前（約6 pm）血漿糖維持在目標值（例如120mg/dl）作為劑量調整之參考。每超過指標20mg/dl則增加1單位NPH胰島素。待中效胰島素調整穩定後，再視需要與否而加上短效胰島素治療（例如第一型糖尿病人為必須）。

短效胰島素（Regular Insulin）：短效胰島素的起始劑量一般為3單位，在早餐前半小時及晚餐前半小時作皮下注射。調整短效胰島素的劑量時則以午餐前及睡前血漿糖維持在目標指標左右（分別為120及140mg/dl）作為劑量調整之參考。每超過目標指標30mg/dl則增加短效胰島素1單位（如果使用速效胰島素則以超過50 mg/dl作為增加1單位速效胰島素的指標）。值得注意的是接受胰島素注射治療之病人，其清晨3 am 至6 am之血漿糖必須至少維持在70mg/dl以上，以免在半夜或清晨發生低血糖現象，如果此時血漿糖低於70 mg/dl，應把晚餐前之中效胰島素減少2至4單位（視血糖值而定）或NPH劑量不調整而把注射時間延後到睡前（10 pm）注射（此法較佳）。在某些情況下，如需嚴格控制血糖（例如懷孕婦女）則最好每天注射四次胰島素：即睡前（10 pm）注射一次中效胰島素NPH，另外在早餐前、午餐前、及晚餐前各注射一次短效胰島素RI，以上NPH及RI的劑量各為總劑量之25%。另外，尚有「Rule of 1500（短效人類胰島素調降血糖的參數）、Rule of 1800（速效胰島素類似物調降血糖的參數）可作為任何時刻所欲追加注射短效或速效胰島素劑量的參考公式。

由於目前使用的胰島素不論短效、中效或長效，其藥物動力學圴異於正常內源性分泌的胰島素，因此控制血糖方面並不能得心應手。例如一般使用之短效胰島素RI在注射入人體前即已相互連接在一起，形成六分子之聚合物（Hexamer），當注射入皮下時，必須先經過分解作用變成較小之聚合物（Dimer或Monomer），方能被人體吸收利用，因此無法適時的發揮其功能以降低飯後血糖。此外，一般使用之中效胰島素NPH，由於在血中濃度會出現一個高峰值（有低血糖風險），無法穩定的提供如常人般24小時血中平穩之基礎胰島素濃度，因此病人血糖控制也不盡理想。為了彌補這些缺點，乃有胰島素類似物製劑的研發與生產。

美國禮來藥廠（Lilly）近年來捷足先登推出速效型超短效胰島素類似物LysPro （Humalog，優泌樂，1996），所謂超短效，顧名思義就是在注射後立刻發生作用，而作用後很快就代謝失效，因此十分類似正常的胰島素作用。其作用較傳統使用之短效胰島素RI，更能有效的降低餐後1至2小時的血糖值，而發生低血糖反應的次數卻無顯著增加，它的使用可以減少注射傳統胰島素飯後早期高血糖及後期低血糖的現象。加上其可在用餐前一刻注射，較一般短效胰島素必需提前30分鐘注射，顯然來得方便，它的上市對糖尿病患者而言不啻是一大福音。而歐洲大藥廠諾和諾德（Novo-Nordisk）近來也推出超短效胰島素Insulin Aspart（NovoRapid，B28 asp-insulin），效果不惶多讓。

此外，近年來諾和諾德及安萬特（Aventis）二大藥廠，也在開發長效穩定型胰島素類似物上，有不錯的進展。例如諾和諾德藥廠所研發之Detemir（LysB29-tetradecanoyl, des(B30)-Insulin）長效型胰島素類似物，是使胰島素與水溶性脂肪酸（Myristic acid）結合，皮下注射及被人體吸收後，在組織及血中可以與白蛋白結合（故為水溶性），然後在血中穩定地釋出，沒有波峰且能維持24小時，所以能提供血中穩定而不波動的基礎胰島素濃度，維持人體空腹時體內葡萄糖、蛋白、及脂肪的基本新陳代謝率。此外，安萬特藥廠（Aventis）所研發之Lantus（GlyA21,ArgB31,ArgB32-Insulin），是使胰島素的「等電點」微偏酸性，故在人體組織正常生理（中性）酸鹼度下Lantus因沉澱而使其作用時間得以延長，達到穩定而「長效」的目的。

一些降血脂藥物如Acipimox因能抑制「脂肪分解作用」，減少「非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）」及甘油（glycerol）在血中濃度，故Acipimox除了可降血脂外，尚可降低肝臟糖新生作用。另一方面因NEFA的減少而增加葡萄糖之週邊利用，因此可作為Type 2 DM病人的輔助療法（尤其是第2型糖尿病人常合併三酸甘油脂升高及HDL下降）。

減肥藥物：此外，一些減肥藥物因可改善病人肥胖體質，故可促進胰島素的作用而改善血糖濃度。例如抑制食慾的藥物（Sibutramine），及Orlistat（Xenical，羅氏鮮），後者可抑制腸內之lipase，因而抑制腸內脂肪的分解吸收（約30%），使體重減輕而改善胰島素之週邊作用。它的副作用為腹脹、腹瀉、脂肪便、及脂溶性Vitamine吸收不良等。而Sibutramine因會引起血壓平均上升4 mm Hg及心跳增加，在老年人或併心血管疾病患者應特別加以注意。

糖尿病人較非糖尿病人有較高的心血管疾病罹病率及死亡率，尤其是併有高血壓或／及血脂異常（三酸甘油脂過高、small dense之低密度膽固醇LDL過高、高密度膽固醇HDL過低）者為甚。糖尿病人一旦發生心肌梗塞，一年內幾乎一半病患死亡，較之癌症不惶多讓。英國前瞻性糖尿病研究UKPDS發現血糖嚴格控制雖可顯著降低小血管病變，惟大血管病變之降低不太明顯，而血壓之控制對糖尿病大小血管病變之降低卻相當明顯，因此，「全方位」的治療對降低糖尿病患之死亡率非常重要且迫切。2001年美國NCEP第三版之ATP建議除非三酸甘油脂值超過500 mg/dl必須立即以Fibrate類藥物處理以防併發急性胰臟炎外，所有糖尿病人併有血脂異常者應先以Statin類藥物治療，並應視任何未發生過冠心病之糖尿病人等同為「已發生過冠心病」者，使用Statin使其LDL-C低於100 mg/dl。2004年7月美國NCEP甚至更新其第三版ATP，建議高度心血管病患者（例如糖尿病併心肌梗塞患者）其LDL甚至可降至70 mg/dl以下！至於三酸甘油脂應控制在150 mg/dl以下而HDL-C在男性應高於40 mg/dl、女性高於50 mg/dl方可降低心血管疾病的發生。此外，對於併有高血壓之糖尿病患，應儘量控制其血壓在130/80 mm Hg以下（每天蛋白尿超過1 gm 者，更要控制在125/75 mm Hg以下），而所使用的藥物也應多所考量，例如：併糖尿病腎病變如蛋白尿者：應先使用ACE inhibitor或A-II receptor blocker。其實，糖尿病人大多併有各式各樣的其他疾病或糖尿病併發症，而由UKPDS研究報告可知，糖尿病人併高血壓者，其高血壓常常需要「多種（３種以上）」抗高血壓藥物合用方能奏效，因此雖然ACE-inhibitor或A-II receptor blocker被大家公認為首選藥物，實際上其他類藥物如低劑量diuretic（以往被認為是第二選擇）、cardio-selective β₁-blocker近年來也可被列入首選考量，而其他類藥物如長效型calcium channel blocker、甚至a-blocker（最能促進胰島素敏感度之抗高血壓藥物，其對前列腺肥大BPH病人尤佳）與以上首選藥物的各種「組合」都是不可避免的，也就是說對大多數糖尿病患而言，抗高血壓藥物已沒有所謂「首選、次選」之差別矣！此外，美國糖尿病協會ADA建議：除非有禁忌（過敏、易出血、胃出血、21歲以下），否則40歲以上之糖尿病患者、或糖尿病男性、或抽煙、或併心血管疾病、併高血壓、併血脂異常、併蛋白尿、或家族有心血管疾病等糖尿病患者，都應使用Aspirin（每天75~162 mg）以降低心血管疾病的風險。