早在1899年William Osler首先撰文描述慢性皮質醇過量可能造成的臨床表徵¹，至1912年其同僚好友Harvey Cushing（庫欣）提出一位23歲女性出現肥胖、多毛、及無月經的病例報告²，並在1932年庫欣認為此病例的基本病因是由於腦下垂腺異常所致³。雖然那時ACTH及腎上腺皮質醇尚未被發現，但醫學界己相信腦下垂腺可經由分泌某種因子以控制腎上腺皮質層的功能⁴。其後在1928年WH Brown報告一例「非內分泌腫瘤（nonendocrine）」病患出現「庫欣氏症候群（Cushing's syndrome，CS）」現象⁵，但一直到1962年ectopic ACTH的分泌才正式被CK Meador所証實⁶。此外，在1934年W Walters亦發現原發性腎上腺腫瘤⁷也是CS的原因之一。

國外報告濫用過量合成的皮質醇（cortisol，glucocorticoid），亦即通稱之類固醇製劑或「美國仙丹」（醫源性，iatrogenic），是造成所謂「外源性庫欣氏症候群（exogenous CS）」最常見的原因⁸。10年前我們在台北榮總所做的回溯性統計分析（1962年-1988年）亦發現類似結果⁹。而腦下垂體腺瘤（庫欣氏病，Cushing's disease，CD）過度分泌皮促素（ACTH）則是「內源性（endogenous CS）庫欣氏症候群」最常見的原因⁸。至於其他「內源性庫欣氏症候群」的原因尚包括異位性皮促素（ectopic ACTH）分泌症候群和罕見的異位性皮釋素（ectopic CRH）分泌症候群，以及腎上腺腺瘤或腎上腺癌及一些較少見的「兩側微小結節性（micronodular， <0.5 cm and pigmented）或巨大結節性（macronodular，>0.5 cm）腎上腺增生症等。異位性ACTH症候群約50%是因肺部「小細胞癌（small cell lung cancer）」所產生，其他原因尚包括carcinoids（氣管、胸腺、胰臟、腸子、卵巢等地方）、甲狀腺髓質癌、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞瘤、生殖器官腫瘤及其他腫瘤等。此外臨床上有一些疾病可能類似庫欣氏症候群，但不是真正的CS，例如嚴重的憂鬱症、或慢性酗酒者，稱為「假性庫欣氏症候群（pseudo-CS）」⁸，臨床醫師應小心作鑑別診斷。

庫欣氏症候群的徵兆和症狀，包括體重增加，特殊的脂肪分佈形成的中心性肥胖（四肢相對脂肪減少）、背頸部脂肪沉積（水牛肩）、鎖骨上脂肪墊、及月亮臉（圖一）。有些女性病例因腎上腺男性荷爾蒙分泌過多造成多毛症和痤瘡、並引致月經失調。過多的皮質醇也會造成耗損性狀態，包括皮膚變薄、容易瘀血、骨質疏鬆、消化性潰瘍、和肌病變等。此外尚包括高血壓、葡萄糖耐量異常甚至發展成糖尿病、低血鉀、水腫、和色素過度沉著等症狀（尤以異位性皮促素分泌症候群更常見）⁸。

首先患者必須因具備以上所提到的「庫欣氏症候群」（CS）的臨床症狀及表徵，而臨床上被高度懷疑患有CS。尤其是因近端肌肉萎縮導致肌肉無力使患者無法由蹲位快速站立時，臨床醫師便應提高警覺。接著下來便是經由內分泌「生化學檢查」來確認⁸。由於生化檢查結果正常人與病人之間常有重疊，因此生化檢查前的臨床診斷變得非常重要，以免誤診及造成不必要的治療。

庫欣氏症候群的生化學檢查特點為﹕（１）皮質醇過度分泌。（２）皮質醇分泌的早晚節律性（diurnal rhythm）消失。（３）皮質醇分泌對「負迥饋抑制作用」（negative feedback suppression）出現「相對或絕對」性的抗阻現象。目前臨床上要確認被懷疑患有CS者皮質醇是否過度分泌最簡單可靠的篩選檢查為測量二至三天患者２４小時尿液游離皮質醇的排泄量（urine free cortisol，UFC）⁸。只要其中一次UFC超過上限３倍或＞100μg/24h（視各實驗室檢查方法而異）則表示有異常之皮質醇過度分泌。如果UFC的檢查未達異常數值，則可測量二至三天患者晚上11pm至清晨1am血漿¹⁰或唾液¹¹皮質醇濃度，正常人此時的血漿皮質醇濃度應＜5μg/dl（假性CS病人＜7.5μg/dl），如任一次血漿皮質醇值³ 7.5μg/dl則為CS（正常人唾液皮質醇濃度應＜0.05μg/dl，如＞0.9μg/dl則應懷疑為CS）。此外亦可在晚上11 pm給予患者1mg單一隔夜低劑量迪皮醇（即overnight low dose dexamethasone（dex）抑制試驗，DST），然後測量其隔天早上8am血漿或唾液皮質醇濃度（正常者血漿應＜1.8μg/dl¹²（舊標準為＜5μg/dl），唾液應＜0.1μg/dl¹³，如血漿³ 1.8μg/dl或唾液³ 0.1μg/dl應高度懷疑CS並應實行正式的「標準二天迪皮醇抑制試驗（standard 2-day DST），此試驗又稱為Liddle test」。其法為每六小時給予dex 0.5 mg，連續二天，在第二天收集並測量其24小時尿液中UFC（正常者應＜10μg/day，舊標準為＜20μg/day）或17-OHCS量（正常者應＜2.5 mg/day，舊標準為＜4 mg/day）、或在給予最後一次劑量後6小時測量其血漿皮質醇濃度，正常者應＜5μg/dl ⁸。為了減少偽陽性及偽陰性的出現，有些學者建議同時測量病人血中dex濃度（應介於2-6.5 ng/dl間），以確定dex的吸收及代謝正常¹⁴，而不致影響DST結果。

一旦CS被確定後，下一步應區分患者是「ACTH依賴性」或是「非ACTH依賴性」。最簡單的方法為﹕同一時間測定患者血中的基礎皮促素濃度及皮質醇值，一天中任何時間均可，但一般多建議在晚上11pm至清晨1am之間測量，至少測量二至三天。當任一次血漿皮質醇濃度＞15μg/dl（至少＞10μg/dl）時表示患者皮質醇正處於活動性分泌當中，此時的ACTH值即可作為鑑別診斷之用⁸。如果此時的ACTH＜5 pg/ml（最好使用IRMA檢定法），表示其為「非ACTH依賴性」（自主性分泌的腎上腺瘤），如ACTH＞15 pg/ml，表示為「ACTH依賴性」（庫欣氏病或異位性ACTH或異位性CRH分泌症候群），如ACTH介於5-15 pg/ml之間，雖不確定，但應先懷疑其為「ACTH依賴性CS」⁸。

如果患者確定為「ACTH依賴性CS」則下一步應追查這些異常分泌的ACTH來源。臨床上最簡單的方法為進行「高劑量迪皮醇抑制試驗（high dose DST）」以便區分其為「CD」或「異位性ACTH症候群」。此法又分為「標準二天高劑量試驗（standard 2-day high dose DST）¹⁵及隔夜單一高劑量試驗（single high dose overnight DST）¹⁶」二種。標準二天法為先收集二天患者24小時尿液中基礎UFC或17-OHCS量（取其平均值），及Creatinine量（二次間Cr排泄量相差應在10%以內，以確定尿液收集無誤），跟著每六小時給予dexamethasone 2 mg，連續二天，在給藥後第二天再收集並測量其24小時尿液中UFC或17-OHCS量。庫欣氏病患者其UFC應可被抑制達90%以上¹⁷（舊標準為50%以上¹⁸），或其17-OHCS被抑制達64%以上¹⁷（舊標準為50%以上^15,18），Sensitivity可達69%，Specificity 100%（二者合用可增加Sensitivity至83%）。如果抑制未達以上標準則表示存在著異位性皮促素症候群或腎上腺腫瘤。同理，在給予最後一次dex劑量後6小時最好測量病人血中dex濃度看是否介於8-20 ng/dl之間以確定試驗之可靠性¹⁴。亦有學者提議使用快速性的「隔夜高劑量抑制試驗」¹⁶以取代較耗時的「二天標準高劑量試驗」。其法是先測量病患早上8 am血中皮質醇濃度，然後在晚上11 pm給予一次口服8mg的dex。再測量其隔天早上8 am血中皮質醇濃度。在典型的庫欣氏病患者，其隔天早上八點血中皮質醇濃度將被壓抑超過基礎值（用藥前）的80%以上¹⁹（舊標準為50%以上¹⁶）。 亦有學者（Biemond P）²⁰認為晚上以每小時靜脈滴注dex 1 mg共7小時以取代「隔夜高劑量抑制試驗」，隔天早上八點其血中皮質醇濃度下降超過6.9μg/dl以上時表示陽性反應，其敏感性、專一性、及準確性不輸前者。此外，當患者血中ACTH值（RIA方法）＞200 pg/ml時，應考慮「異位性ACTH症候群」的可能，但一些潛伏性的「異位性ACTH症候群」其ACTH值常與「庫欣氏病患者」相重疊，有時其對高劑量迪皮醇抑制試驗可能出現偽陽性或偽陰性反應，因而會增加診斷的困難。此時要確定診斷必須依靠敏感性及專一性更好的檢查。一些醫學中心專家可從兩側下岩竇抽血（Inferior Petrosal Sinus Sampling，IPSS）和週邊靜脈抽血測量皮促素的相對比值來作鑑別診斷。「庫欣氏病患者」從下岩竇測得的皮促素值至少應該是同一時間週邊靜脈血測值的兩倍（少於1.8倍應懷疑為ectopic ACTH症候群²¹），而在靜脈注射皮釋素（CRH 1μg/kg 或100μg 一分鐘內靜注完畢）刺激後二者比值應在三倍以上²²。這種方法已被報告有100%的敏感性和專一性，但此法必須由擅長血管穿刺技術的放射線科專家執行，並且即使如此，嚴重的併發症還是會發生。

為了鑑別診斷CS及 Pseudo-CS，1993年Yanovski等人提出了一個新方法²³，即先給患者服用「二天低劑量迪皮醇（0.5 mg dex q6h，連續二天）」，服用時間為中午12點開始服用第一劑迪皮醇，最後一劑為二天後的早上6 am。跟著在8 am 給予CRH，15分鐘後採血測量皮質醇濃度。由於真正CS病人對dex有抗阻現象，故使用dex後其血中皮質醇濃度仍偏高，假性CS病人則甚低，而且假性CS病人對CRH較無反應，但CD病人則有較強反應。因此在「dex-CRH試驗」後如血中皮質醇濃度＞1.4μg/dl者應懷疑為真正的CS，而濃度少於1.4μg/dl者則屬假性CS。

其他試驗尚包括﹕（１）CRH（± AVP）test﹕注射CRH後血中cortisol上升超過20%、ACTH上升超過35%²⁴或50%²⁵（或ACTH的頂峰＞30 pg/ml²⁶）者多為CD，ACTH沒反應或其頂峰＜10 pg/ml²⁶者為「腎上腺性CS」。（２）Metyrapone test ﹕晚上11pm 給予每公斤體重30 mg metyrapone後，第二天早上8 am如果血中cortisol＜5μg/dl（表示metyrapone達到抑制cortisol產生的效果）而11-deoxycortisol＞7μg/dl者為CD，否則應考慮腎上腺性或異位性CS ²⁷。（３）其他較少用的試驗如ACTH test、Naloxone test、及insulin hypoglycemia test等⁸。

CD的定位一般以高解析度核磁共振掃描（MRI）蝶鞍部位（圖二），敏感度約為60%，較電腦斷層攝影（CT）的不及50%為佳。一些醫學中心專家利用兩側IPSS取得的皮促素樣本（兩側ACTH比值在1.4以上表示異常）²²有時可以正確的測出病灶的位置，藉以輔助外科醫師定位腫瘤所在。腎上腺腫瘤的定位則可以利用腎上腺的CT（圖三）或MRI掃描來定位，二者準確性差不多，唯MRI有時可以提供腎上腺腫瘤的可能病因（如癌瘤在T2 phase時較腺瘤亮）²⁸。此外以往使用的NP⁵⁹核子掃描法因費時且昂貴，目前己甚少使用（腎上腺增生者兩側顯影、腎上腺腺瘤者單側顯影、腎上腺癌者兩側均不顯影）²⁹。至於異位性ACTH腫瘤的定位，一般以CT或MRI掃描胸腔及腹部來定位，對於特別難以確定位置的腫瘤，國外醫學中心則會採用¹¹¹In-Octreotide 掃描來加以定位³⁰。

1. 外科手術⁸：CD患者選擇性的經蝶竇腦下垂體皮促素腺瘤切除手術是治療的最佳選擇，不但效果好，反應快，而且併發症少。可以成功地改正85%到90%微小腺瘤病人的高皮質醇症。大約10%的腦下垂體腺瘤需要接受全腦下垂體切除術來改正高皮質醇血症。腎上腺良性腫瘤引起的CS則以外科手術切除腫瘤可以澈底根治。值得注意的是，大部份的腫瘤被切除病人會出現暫時性的「續發性腎上腺皮質機能不全症」，手術後需要糖皮素補充直到「下視丘-腦下垂腺-腎上腺」軸恢復為止（一般需六到十八個月之久）。至於大部份的異位性ACTH腫瘤，則是無法靠手術完全加以切除的。這些患者與一些臨床上較少見之「兩側腎上腺小結節性或大結節性增生」病人，或任何CS患者當其它治療方法無效時均可考慮施行兩側腎上腺摘除術。然而，這種兩側腎上腺全摘除術併發症比率較高，病人需要終生補充糖皮素及鹽皮素，而原先存在的皮促素腦下垂體腺瘤可能會增大，造成色素過多和局部侵犯性（擴張性鞍內腫瘤的症狀）的併發症（即尼爾森氏症候群，Nelson’s Syndrome，NS）³¹。
2. 放射治療⁸：新近引進國內使用之「伽傌刀照射」法³²，較省時，對週邊組織的傷害較小，但經驗不多。傳統使用之⁶⁰Co放射治療劑量一般為4200到4500 cGy（rads），18歲以下的CD患者約85%可得到緩解³³，成人則只有約45%有效。由於療效約3至12個月才明顯，在這期間，患者應暫時接受輔助性抗腎上腺藥物治療。此外，腦垂腺腫瘤的放射治療（Radiotherapy，RT）也可降低NS的發生率。至於其他放射治療方式尚包括a -particle、proton beam、¹⁹⁸Au、⁹⁰Y、photon knife等⁸。
3. 藥物治療^8,34：抑制腎上腺皮質醇合成的藥物可以用來控制CS的症狀，因此常被用來當作輔助性藥物治療。其中最常用且最有效者為ketoconazole³⁴，它是一種 imidazole衍生物，價格較便宜，為廣效性的抗黴菌劑，可以抑制參與腎上腺類固醇合成的細胞色素CYP（P-450），並且可抑制ACTH的分泌，其每天劑量為600到1200mg（200~400 mg bid~tid），但須注意其暫時性的肝毒性。此外metyrapone （500~4000 mg/day），一種CYP11B1（11β-hydroxylase）抑制劑（抑制11-deoxycortisol轉變成cortisol），與aminoglutethimides （500~1000 mg/day），一種CYP11A1（desmolase）抑制劑（抑制cholesterol轉變成pregnenolone），皆曾被用作抑制皮質醇過度分泌的昂貴藥物。但因它們會導致皮促素的代償性分泌增加，從而抵消其作用（其他尚有trilostane 200~1000 mg/day、及etomidate。前者主要作用為抑制3b -hydroxysteroid dehydrogenase，因此亦抑制aldosterone的合成³⁵，唯臨床上此藥的經驗不多。至於後者則是一種麻醉藥，但在0.3 mg/kg/h劑量下靜脈滴注10小時，可使cortisol下降至正常值，亦不產生麻醉作用，故可使用於住院病人）。有時藥物的合併使用可以更有效率地控制高皮質醇血症和減低副作用，這種合併療法通常使用在等待放射治療起反應時或作為手術治療前的準備。至於另一種抑制腎上腺藥物Mitotane（Lysodren，以前稱為OP^，–DDD），因尚會造成腎上腺萎縮（主要是束狀層和網狀層），使大多數CS患者的高皮質醇血症獲得緩解，故可使用於不能手術完全切除腫瘤的CS患者身上（如腎上腺癌、異位性ACTH症候群等）³⁴。但因Mitotane的療效有時可能需要數週甚至數月的時間方才出現（每天使用2~4g持續使用6~9月），加上副作用不少，如嚴重的噁心、嘔吐、腹瀉、倦怠、和皮膚丘疹等，因而限制了它的使用。除了以上所列者其他藥物尚包括作用在中樞方面的藥物如³⁴：cyproheptadine 24~32 mg/day（一種具有抗色胺，serontonin antagonist，抗組織胺和抗膽素激性作用的藥物，可抑制ACTH的分泌）、ritanserin 10~15mg/day（一種新的抗5HT-2藥物），bromocriptine 3.75~30 mg/day（為dopamine agonist，曾被報告對少數的病例有效，尤其那些合併有高促乳素血症的少數CD病人身上）， sodium valproate 600~1200 mg/day（一種gamma-aminobutyric acid (GABA) agonist，可抑制ACTH的分泌），及octreotide（為somatostatin analog，可抑制ACTH的分泌，對NS較有效）。此外尚有mifepristone（RU 486）³⁶ 20mg/kg/day，可抑制皮質醇的週邊作用。

不管採用何種治療方式，每一位病患都應該作定期追蹤檢查。例如經手術治療的病人應該在手術後四到六週再度回院接受檢查，以確定腺瘤是否已完全被切除及過度分泌的荷爾蒙是否已經回復正常，此後每年尚須繼續接受檢查看是否復發。至於接受腦下垂體放射線治療的病人也應定期追蹤檢查其腦下垂體功能，以期及早發現腦下腺功能過低症而能及早給以荷爾蒙的補充治療。因此建議他們至少每年應該接受內分泌專家的評估，包括皮促素、皮質素和其他腦下垂體荷爾蒙³⁷。

至於較罕見的「兩側腎上腺結節性增生」目前病因仍未明確，但有部份可能肇因於腎上腺腫瘤細胞出現不正常的GIP（gastric inhibitory polypeptide）接受器，使患者進食後因GIP升高導致腎上腺細胞增生及腎上腺過度分泌皮質醇^38,39。此外，異位性分泌GRP（gastrin releasing peptide）曾報告可能與CRH共同刺激ACTH的過度分泌而產生CS⁴⁰，而Lida在1990年報告一位因對皮質醇過度敏感而產生臨床上「類庫欣氏症候群」表徵的病例⁴¹。這些鮮有的病例臨床醫師亦應牢記於心。

由於在我國大多數的醫院（包括醫學中心）都缺乏IPSS的經驗，而一些在國外較常用的試驗如CRH test、dex + CRH test 等在台灣也甚少使用，筆者提出對CS的處理流程如圖四所示。

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林興中醫師