α-glucosidase抑制劑(Acarbose)，這類藥物在歐洲使用較多，主要作用 為抑制腸內之α-glucosidase，因而抑制碳水化合物之分解吸收，降低飯後 血糖及胰島素濃度，減少動脈硬化之危險。此類藥物之好處為不引起低血 糖反應，但副作用為腹脹或偶而腹瀉(表１７)。
前者如一些pyridine衍生物，後者如thiazolidinedione衍生物(ciglitazone) 及guanidine衍生物(pirogliride)等。
如ω-phenylvaleric acid等。此外有些藥物如Acipimox因能抑制「脂肪分 解作用」，減少non-esterified fatty acid及甘油(glycerol)在血中濃 度，由於甘油是糖新生作用之『原料』而非酯化脂肪酸(NEFA)的代謝產物 抑制『糖分解』(例如acetyl CoA 抑制pyruvate dehydrogenase，citrate 和ATP抑制phosphofructokinase)因而『被動允許』逆向糖分解(reverse
glycolysis，即gluconeogenesis)進行，故降低肝臟糖新生作用，另一 方面增加葡萄糖之週邊利用，因此可作為NIDDM病人之輔助療法。（圖６）。
如釩酸鹽(vanadate)及CP68722等具有類似胰島素作用，很有希望成為口 服抗高血糖藥物中之明日之星。
| <四>NIDDM 病人處理之綜論（圖７、８） : |
早期診斷、早期治療，以打破高血糖引致之「葡萄糖毒性作用」所致之惡 性循環。一般先以飲食控制加上運動，至少一個月，如血糖正常或控制良好， 則繼續，如空腹血糖仍高，則按血糖高低輔以藥物治療，例如FPG大於300mg/dl ，則直接給與胰島素注射治療，如FPG少於200mg/dl ，則以病人體重作為口服 藥物之參考，如病人體重過重，則先給與 biguanide，非肥胖者考慮優先給與 sulfonylurea。如血糖介於200至 300mg/dl之間，則應先考慮使用能刺激胰島 素分泌之 sulfonylurea單獨或合併 biguanide 或Acarbose一起使用(圖７)。 如果兩者併用仍不能有效控制血糖或病人對 BG 或 SU 類藥物產生嚴重之副作 用反應，則應毫不猶豫的直接轉用胰島素注射治療。由於國內目前仍沒有 Acarbose 上市使用，因此合併藥物使用時只能考慮 SU+BG(圖８)。 一旦血糖 控制良好，則應儘量嘗試減少劑量，以用最少但有效之劑量為原則。
表１．ＮＩＤＤＭ病人之藥物治療 ───────────────────── •口服抗糖尿病藥物 - α-glucosidase 抑制劑：Acarbose - 雙胍類(Biguanide)：Metformin - 磺醯尿素類(Sulfonylurea) 第一代:Tolbutamide,(Orinase) Chlorpropamide,(Diabinese) Acetohexamide,(Dimelor) 第二代:Glibenclamide,(Euglucon) Gliclazide,(Diamicron) Glipizide,(Minidiab) - 其他:研究發展中 •胰島素 - 作用：短效、中效、長效 - 製法：傳統、高度純化、基因工程 - 種類：牛、豬、人 ─────────────────────
表２．ＮＩＤＤＭ病人治療之目的 ──────────────── •減輕症狀 •改進生活品質 •防止急性及慢性併發症 •減少死亡率 •治療或改善併存之疾病 ────────────────
表３．磺醯尿素類治療有效之要素 ────────────────── •慎選病人： - 年齡大於４０歲 - 糖尿病史短者 - 沒有 stress 中 - 仍能分泌胰島素 •嚴格控制飲食非常重要 •定時量血糖（瞭解壓力會影響血糖） •處方愈簡單愈好 •知道何時該轉用胰島素治療 ──────────────────
表４．引致 sulfonylurea 次發性治療失敗之原因 ─────────────────────── •與病人有關者 - 食物控制失敗 - 對糖尿病瞭解不夠 - 缺少運動 - 在壓力下或併其他疾病 •與糖尿病病程有關者 - 胰臟衰竭 - 胰島素抗阻現象 •與治療有關者 - 劑量不夠 - 慢性過度暴露使 SU 產生抗阻現象 - 高血糖引致 SU 吸收障礙 - 同時併用影響血糖之藥物 ───────────────────────
表５．由胰島素轉換成口服 sulfonylurea 之參考 ────────────────────── 胰島素每日劑量(單位) 每天euglucon(5mg)(錠) ────────── ────────── ≦ 10 ≦ 1 ≦ 20 ≦ 2 ≦ 30 ≦ 3 ＞ 30 4 或 失敗 ──────────────────────
表６．Sulfonylurea 類藥物性質比較 ───────────────────────────────────────────── 作用時間 劑量範圍 每天給 代謝物 降尿酸 抗利尿 酒後 與血蛋白結合 (小時) (mg) 藥次數 活 性 作 用 作 用 潮紅 (離子/非離子) ───────────────────────────────────────────── 第一代 SU Tolbutamide 6-10 500-3000 2-3 甚弱 － ± － ＋/＋ (Orinase) Chlorpropamide 24-72 100-500 1 甚弱 － ＋ ＋ ＋/＋ (Diabinese) Acetohexamide 12-18 250-1500 2 強2.5倍 ＋ － － ＋/＋ (Dimelor) 第二代 SU Glibenclamide 18-24 1.25-20 1-2 微弱 － － － －/＋ (Euglucon) Glipizide 16-24 2.5-20 1-2 全無 － － － －/＋ Gliclazide 8-11 40-320 1-2 全無 － － － －/＋ (Diamicron) ─────────────────────────────────────────────
表７．Sulfonylurea 之降血糖機轉 ────────────────────────── 作用位置 機 轉 ──── ─────────────────── 胰臟內 •改善胰島素分泌 •降低昇糖素分泌 胰臟外 •改善組織對胰島素之敏感度 1.直接作用 - 增加與結合器之結合作用 - 改善「結合後」之作用 2.間接作用 - 降低血糖 - 減少血中非酯化脂肪酸濃度 •降低肝臟對胰島素之抽取 ──────────────────────────
表８．加強 sulfonylurea 降血糖作用之藥物
───────────────────────────────
作 用 藥 物
──────────── ──────────────────
•取代 SU 與血蛋白之結合 •Clofibrate, Phenylbutazone,
Salicylates, Sulfonamides
•減少 SU 在肝臟之代謝 •Dicumarol, Chloramphenicol,
Phenylbutazone, Sulfaphenazole,
Monamine-oxidase inhibitors
•減少 SU 或其代謝物在 •Allopurinol, Probenecid,
腎臟之排泄 Phenylbutazone, Salicylates,
Sulfonamides
•加強 SU 降血糖效應 •Insulin, Alcohol,β-blockers,
Salicylates, MAO inhibitors
Guanethidine
•未明 •Captopril, Enalapril
────────────────────────────────
表９．減弱 sulfonylurea 作用之藥物
────────────────────────
作 用 藥 物
─────────── ──────────
•阻礙胰島素分泌或作用•Diuretics
•Phenytoin
•β-blockers
•Diazoxide
•Corticosteroids
•Estrogens
•Indomethacin
•Isoniazid
•Nicotinic acid
•促進 SU 之肝臟代謝•Alcohol
•Rifampin
•未明 •Phenothiazines
•Acetazolamide
──────────────────────────
表１０．Sulfonylurea 之副作用
──────────────────────────
•血液： agranulocytosis, bone marrow aplasia
•皮膚： 皮疹、過敏、皮炎等
•胃腸： 噁心、嘔吐、肝炎、黃疸
•肺部： 瀰漫性肺反應（？）
•腎臟： 利尿(Dimelor),抗利尿(Diabinese)
•畸胎： 動物實驗
•心臟： 血管炎，flushing, 心悸(Diabinese)
•低血糖： 特別是 Dimelor, Diabinese, Euglucon
──────────────────────────
表１１．Sulfonylurea 之禁忌
───────────────────
•IDDM, pancreatic diabetes
•懷孕
•接受手術者
•嚴重 stress,trauma, 或感染者
•對 SU 嚴重過敏反應者
•易發生低血糖反應者
- 老年人(>65歲)
- 進食不佳者
- 嚴重心、肝疾患
- 腎功能障礙者(CCr<30ml/min) ───────────────────
表１２．糖尿病控制指標 ──────────────────────────────────── 單 位 理 想 * 良 好 尚 可 不 良 血糖值 mg/dl <110 <140 <180>180 空腹 mmol/l <6.1 <7.8 < 10>10 飯後2小時mg/dl <140 <200 <230>230 mmol/l <7.8 <11.1 <12.8>12.8 HbA1c** % <6 6-8 8-10>10 尿 糖 mg/dl 0 0 <0.5>0.5 總膽固醇*** mg/dl <200*** <240>240 mmol/l <5.2 <6.2>6.2 LDL膽固醇mg/dl <130 <160>160 mmol/l <3.4 <4.2>4.2 HDL膽固醇mg/dl >40*** >35 <35 mmol/l>1.1 >0.9 <0.9 空 腹 三酸甘油脂mg/dl <150 <200>200 身體質量指數 男 性 Kg/m2 <25 <27>27 女 性 <24 <26>26 血 壓 ***mmHg <140/90***<160/95>160/95 注意事項:另一個重要目標就是禁煙 ───────────────────────────────────────── * 這是理想的目標，但對某些患者而言(如高年者)是因難，不可能或不需要達到的。個人的控 制目標應依個人而設定。 **HbA1c,糖化血色素的參考範圍隨測定方法的不同而異，上述建議值係用HPLC，參考範圍:4-6%。 ***預期壽命有限的老年人，也許適用更寬鬆的目標。
表１３．選擇 sulfonylurea 之參考因子 ─────────────────── •藥物本身特性 - 降血糖能力 - 作用時間 - 半衰期 - 在體內之主要代謝器官 - 副作用之嚴重度 •病人本身特性 - 是否易發生低血糖(年齡、心、肝、 腎功能、進食、運動、服藥情形) - 是否併用其他藥物 ───────────────────
表１４．Biguanide 之副作用 ──────────────────── •乳酸中毒： --尤其是病人併嚴重之肺、心、肝或腎 功能異常或酗酒者 •維生素Ｂ12 吸收不良： --貧血、週邊神經異常 •胃腸不適： --噁心、嘔吐、腹瀉、腹脹等（初期出現） •皮疹、過敏 ─────────────────────
表１５．Biguanide 之禁忌 ───────────── •腎功能障礙 •心臟衰竭 •慢性肺疾 •肝臟疾病 •低血氧症 •酗酒 •胰島素依存型糖尿病 •對 BG 過敏者 •老年人( >65歲) ─────────────
表１６．Metformin 臨床使用注意事項 ───────────────────────────── •適應症 •飲食治療失敗之 NIDDM，特別是體重過重者 •以 sulfonylurea 治療但仍控制不良之 NIDDM •使用方式 •單獨使用 metformin •與 sulfonylurea 合用 •與 insulin 合用 (?) •每錠劑量 •500mg, (850mg, 250mg) •服藥方法 •與食物一起服用，慢慢增加劑量至每天最 大劑量２至３克 •禁忌症 •肝、腎疾病、心衰竭、酗酒 •低血氧症(慢性肺疾) •老年人、易酸中毒者(IDDM) •有乳酸血症病史者 •副作用 •初期出現胃腸不適、噁心、嘔吐、腹瀉 •乳酸血症（肝、腎異常者尤甚) •低血糖（與 SU 合用或酗酒者） •定期測量 •肝、腎功能、Vit.Ｂ12 及飯後 lactate, 每年１至２次。 ─────────────────────────────
表１７．α-glucosidase 抑制劑 (Acarbose) 特性
───────────────────────
•劑量：150-600mg/day
•作用：抑制腸細胞之α-glucosidase
抑制碳水化合物之分解吸收
•生化：降低飯後血糖 45-55mg/dl
降低空腹血糖 18-36mg/dl
降低 HbA1 約 1%
•優點：降低血中胰島素濃度
不會引起低血糖反應
•缺點：腹脹、腹瀉
───────────────────────
圖３．高血糖之惡性循環
胰島素分泌障礙
↗ (胰臟)
葡萄糖毒性作用
高血糖─────────→肝臟葡萄糖釋出增加 ──→ 高血糖
(肝臟)
↘
週邊胰島素抗阻現象
(肌肉、脂肪)
圖７．非胰島素依存型糖尿病(NIDDM) 之處理 早期診斷 ↓ 決定治療目標 ↓ 飲食控制＋運動 ↓ ↓────────────────────↓ 血糖正常 空腹血糖仍高 ↓ 140-200mg/dl 200-300mg/dl >300mg/dl ↓ ↓ ↓ •Acarbose(AC) •SU •胰島素 •Biguanide(BG) •SU + BG •Sulfonylurea(SU) •SU + AC •胰島素
圖８．非胰島素依存型糖尿病 (NIDDM) 之處理
NIDDM
──────────────────
↓ 飲食控制 ↓
肥胖 運動 非肥胖
↑ ↑ ↑
──────────────────
││
││
↓↓
──────────────────
↓ ↓
控制不良 控制不良
↓ ↓
加Metformin →控制良好← 加Sulfonylurea
↓ ↑ ↓
控制不良 →合併使用← 控制不良
Metformin
↓ Sulfonylurea ↓
出現併發症 ↓ 出現併發症
控制不良
↓
胰島素
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林興中醫師Dr. Hing-Chung Lam