(一)高血鈣症之處理 :

高雄榮總新陳代謝科主治醫師 林興中 臺灣醫界 1994；37:57-65

<一>前言 :

高血鈣症亦是常見之代謝急症,約佔住院人數之0.5%,其臨床症狀常與血鈣 之高低程度有關, 一般來說門診病人中以原發性副甲狀腺功能亢進症而住院病患中則以惡性腫瘤為高血 鈣症之最常見病因.
<二>血鈣之測量 :

成人體中約含1Kg鈣，其中超過99%在骨骼中，其餘在軟組織及血液中• 鈣離子主要受副甲狀腺素(PTH)，維生素D(vitD)及抑鈣素(calcitonin)三者所調節，使血鈣 維持在正常生理範圍內，否則神經肌肉，腺體分泌，細胞移動及訊息傳遞與酵素之活 性將受影響•一般生化檢查所測量者為總血鈣(正常濃度值為8.5--10.5 mg/dl)，正常情況下其中約45%為自由狀態，45%為結合狀態 (90%與albumin, 10%與球蛋白)，另外10%與bicarbonate，phosphate 及citrate 形成複合物• 只有自由鈣才具生理活性•由於總血鈣值受血中蛋白濃度影響，故最好測量自由鈣 值或以以下公式修正總血鈣值: 總血鈣[修正值(mg/dl)]=總血鈣[測量值(mg/dl)]+0.8 x [4.0-血中Albumin濃度(g/dl)] 當高血鈣症發生時, 除了測量血鈣濃度外, 亦應同時測量血中副甲狀腺素(PTH)濃度. 因為幾乎除了副甲狀腺功能亢進以外, 其它引起高血鈣症之原因其血中副甲狀腺素(特別是intact-PTH)之濃度都被壓抑至極低點.
<三>引發之原因 :

<四>臨床症候 :

  1. 中樞神經系統: 出現疲倦, 憂鬱, 認知障礙, 精神異常, 嚴重者意識不清甚至昏迷.
  2. 神經肌肉系統: 神經傳導障礙導至肌肉無力, 尤以近端肌肉為甚.
  3. 腸胃方面: 便祕, 消化性潰瘍, 膽石, 胰臟炎,噁心,嘔吐.
  4. 腎臟泌尿系統: 尿濃縮能力變差而致多尿, 腎結石或鈣化.
  5. 心臟血管系統: 高血壓, 心律不整.
  6. 骨骼系統: 骨質疏鬆, 骨囊腫等.
  7. 眼睛: 帶狀角膜病變(Band keratopathy).
  8. 其它: 貧血, 發燒等.
一般來說症狀之輕重隨血鈣之高低程度及時間長短而異, 時間越長, 各系統受害越嚴重, 且相互影響, 形成惡性循環, 使血鈣愈來愈高. 如超過15mg/dl 則為急症, 隨時有致死可能, 必須馬上加以處理. 此外, 其它症狀視引致高血鈣症之原發性病因而異.
<五>鑑別診斷 :

雖然癌症引起之血鈣升高程度一般較其它病因引起者為高，但也常有例外情形發生， 因此不能以血鈣之高低作為鑑別診斷之依據• 過往亦有利用生化檢查(例如血液Cl/PO4 >33多見於原發性副甲狀腺功能過高，或X-光檢查(如肺癌，或癌併骨轉移或副甲狀腺 功能亢進引起之骨囊腫(osteitis fibrosa cystica)均可在X-光出現異常)等作為鑑別診斷之參 考•但是由於近年來發展出對intact-PTH(1-84)之新定量方法(IRMA及ICMA)，不但非常 靈敏，而且準確度極高.對於鑑別診斷高血鈣症很有幫助•因為除了極少數例外如一些 small cell肺癌及一些卯巢癌亦可分泌異位性(ectopic)PTH外,幾乎大多數原發性副甲狀腺 功能亢進症之患者其血中 i-PTH 濃度均升高而其它原因引起之高血鈣症之患者其血中 i-PTH濃度均極低甚至測不出來. 況且因癌症本身是一種惡性疾病, 因此臨床上也較易出現一些與癌症相關之症狀而易於被發現. 由於許多癌細胞分泌一種類似PTH之物質, 稱為PTH-related protein (PTH-rP), 具有類似PTH之作用, 因此以往所使用作為鑑別診斷之生化檢查如血液Cl-, PO4-2, Cl/PO4, 及尿液之cAMP等診斷價值已下降. 反之, 因目前已可直接定量PTH-rP, 因此可作為鑑別診斷之參考. 再者, 由於1,25(OH)2D是PTH dependent, 因此在副甲狀腺功能亢進時會正常或升高, 但在癌症患者一般為低值(可能是癌症病人血中出現1a-hydroxylase抑制物之故), 在sarcoidosis 或其它granulomatous及一些lymphoma 病患雖然其血中PTH也低,但由於這些組織可合成1,25(OH)2D, 因此1,25(OH)2D是升高的, 因此可作為鑑別診斷之參考.
<六>治療 :

治療高血鈣症一般視血鈣高低程度及是否危及生命而分為緊急處理及一般 處理二種•血鈣少於12 mg/dl為輕度高血鈣症，12--14 mg/dl為中度，14 mg/dl以上為嚴重高血鈣症•治療之目標有四:(1)補充流失水份；(2)促進腎臟對鈣之排泄；
(3)抑制骨溶蝕及；(4)治療潛在疾病• 一般來說當總血鈣濃度大於15 或 16mg/dl時， 即需要緊急處理•包括補充流失的水分及使用快速抑制骨骼溶蝕作用之藥物如抑鈣素 (Calcitonin) 等•但亦應注意勿因過量補充生理食鹽水造成水份滯留及因利尿過度造成電 解質不平衡•況且，很多藥物使用一段時間後均會失效(特別是Calcitonin)或出現副作用•因此，最基本而有效之治療應該是直接治療引致高血鈣症之潛在疾病•
  1. 以生理食鹽水補充水分及或與Lasix共用產生滲透利尿作用 :
    由於高血鈣使腎小管濃縮尿液能力下降，故病人因水份流失產生脫水現象，腎血 流減少， GFR下降，從而促進近端腎小管對鈣及鈉離子之再吸收， 使血 鈣更高， 產生惡性循環•因此，對於嚴重之高血鈣症治療第一步應給予生理食 鹽水以補充流失之水份，並產生滲透利尿作用，增加GFR，減少近端腎小管對鈣 之再吸收•一般在前24小時應給予3至6公升生理食鹽水(視病人心肺功能及脫水 狀況 而定)，待水份補充足夠後(可以用CVP及Foley監控)以免產生肺水腫，才能 使用loop利尿劑(如Lasix)以防脫水使血鈣又再上升•Lasix之使用，以每天不超過 400mg為原則，有時需要每1至2小時給予20mg之Lasix(此法平均可降血鈣1--3 mg/dl)•應特別注意副作用如，低血鉀，低血鎂及低血磷之發生，臨床上除非特 別嚴重之病例否則不必使用Lasix，以免引起電解質不平衡，或者可以使用低劑 量(20 mg iv bid--qid)以防saline補充過量造成肺水腫，但千萬別使用thiazide因其使鈣 在遠端腎小管之再吸收增加•
  2. 類 固 醇 (Glucocorticoids) :
    並非每種情況使用類固醇都有效•有效之情況包括血液病如lymphoma及 myeloma，維生素D中毒，granulomatous病如sarcoidosis等• 一般用量為每天給予hydrocortisone100至300mg 5至7天•
  3. 抑鈣素(Calcitonin，CT) :
    　 由於CT與破骨細胞上之接合器結合後抑制其活性，加上CT能減少腎小管 對鈣離子之再吸收，因此，在投與CT後數分鐘即可產生作用，最大作用約在投 藥後6小時，(平均可降血鈣2 mg/dl)維持約24至36小時效果即漸減，除非在某些 情況如血液惡質疾病或與類固醇合用可延長其效用外，一般CT之降血鈣之效果 只能維持數天(tachyphylaxis)，沒有必要長期使用• 一般之劑量為每6至12小時給予每公斤體重2至8 units之CT，可以靜注(iv)， 肌注(im)或皮下(sc)方式給藥• 副作用為輕度噁心，腹痛及臉部潮紅，但大多為暫時性，偶而出現過敏反應， 故最好先以1 unit CT作皮膚試驗•對於癌症併骨轉移之高血鈣患者，CT同時亦 有止痛之效果，可能是影響腦部 beta-endorphin之結果•
  4. (Bisphosphonate(BP)，Diphosphonates) :
    它們為pyrophosphate之類似物，與骨骼之hydroxyapatite有很強之結合能力•特別 是在骨骼代謝速率高之部位(例如癌症之骨骼轉移處)，並且由於它們不被 phosphatase水解，因此在骨內十分穩定，作用十分持久，一但被破骨細胞 吸收後即抑制其活性•此外，此藥尚可抑制破骨細胞之形成•由於此類藥物 口服不易被吸收，因此，最好給予靜注(當然也有口服劑之使用)• Etidronate 為第一代產物，使用劑量為每天靜注每公斤體重7.5 mg 4小時， 連續三天，30至40%之高血鈣病人血鈣可達正常值•此後可給予口服劑量 之 etidronate以維持其效果，劑量為每天每公斤25 mg(但如使用超過6個月， 則會引致骨礦物化之障礙及血磷上升•新一代之產品如Pamidronate則使血 磷下降及不會引起骨礦物化之障礙，並且作用較快，維持較久，有效反應者 也較多•最近已通過美國之FDA核准上市，其使血鈣正常化之比例隨著使 用劑量之增加而上升，例如單次靜注Pamidronate 30mg，有30--40%病人 血鈣正常，使用60mg，則有60--70%血鈣正常，使用90mg則有90--100%血鈣 正常•一般一次靜注後效果可維持數週甚至數月之久，特別是癌症併骨轉 移之高血鈣患者，唯一些分泌『高血鈣因子』(如PTHrP)之癌症患者，則常 需1至2週靜注一次Pamidronate才能維持其降血鈣之效果•Pamidronate 也有口服劑(每天300mg)•此類藥物除了降血鈣之外，尚可減低因癌症併 骨轉移所致之骨折率及骨痛之發生•其副作用包括噁心，輕度發燒(20%， Clodronate沒有此副作用)，低血鈣(10%)，低血磷(10--30%)，低血鎂(10%)， 肝細胞受損及一過性淋巴球偏低•此外，注射劑量過大(如90mg)則在注射部 位引起局部反應(10%)，況且靜注速度宜慢，約3小時靜注完畢較安全• 新藥如alendronate，toludronate ，residronate 正在臨床試驗中•
  5. Plicamycin（Mithramycin) :
    此藥可抑制RNA之合成，為一種可殺癌細胞之抗生素，最早用於睪丸癌之治 療•因能抑制破骨細胞之形成，及抑制腎小管對鈣離子之再吸收，故可降 血鈣•一般用量為每公斤體重15至25mg，點滴靜注4至24小時，一天一次， 血鈣在注後約12小時開始下降而多在24至48小時內回復正常(平均血鈣下降 5.3 mg/dl)，如果沒效，再追加一針，亦有人建議連續3至4天每日靜注一次 者，但其毒性副作用亦較大•一般靜注一次效果可維持1至3星期•副作用 包括出血，血小板功能及數目減少，腎衰竭，蛋白尿及肝受損傷，故腎功 能不好或血小板不足之病患為禁忌•此藥不能漏出血管，否則引起組織潰爛 發炎近來由於bisphosphonate之發展已取代plicamycin，成為癌症引起高血鈣症之 首選藥物•
  6. Gallium nitrate :
    在抗癌藥效之試驗中，發現Gallium能使血鈣下降•導因其對骨溶蝕作用產生 極強之抑制作用•如果以每m2之體表面積每天給予200mg之gallium nitrate 連續靜注 5天，75%的病患血鈣會下降至正常值，且作用平均可持續約11 天，其效果甚至比calcitonin及 etidronate為強，但是其缺點為必需慢慢靜 注5天(否則副作用更大及可能引起嚴重之腎衰竭(特別是與aminoglycoside共 用時)，及用藥時必需補充足夠之水份以防腎衰竭之發生，臨床上對此藥之 經驗仍有限•
  7. Phosphate :
    緩慢靜脈注射(24小時)phosphate其實是急速降血鈣有效方法之一•血鈣平 均下降 5.6mg/dl•降血鈣效果可在投藥後數分鐘出現，主要是引起CaPO4之沉 澱•沉澱位置以骨骼，腎臟，軟組織及心臟為主•除非病人腎功能已差否則 不易引起腎衰竭•病人之血磷濃度如偏低(例如副甲狀腺功能亢進症或產生 PTHrP而致高血鈣之患者)則使用靜注phosphate之安全性更高，亦可在急性 期後使用口服之phosphate以便控制高血鈣症，劑量為250至500mg之neutral phosphate每天四次，常常抽血監控血磷濃度儘量使其維持在4.0mg/dl以下， 則不易超過CaPO4之溶解限度(75)，不易出現沉澱•口服使用偶而會出現腹瀉現 象，但對因高血鈣而產生便祕之患者反而有利•腎功能差之患者或血磷正常 或偏高者最好不要使用phosphate•儘管如此，但因phosphate與鈣沉澱於組 織器官及血管中引致器官嚴重之破壞，甚至有致死之報告，因此除非有致命 性之高血鈣症且對所有治療均無效才考慮使用phosphate治療•
  8. Dialysis :
    透析療法只用於高血鈣併腎衰竭之患者，血液透析法(HD，每小時可移去250mg鈣) 一般較腹膜透析法(PD，24小時內可移去500至2000mg之鈣)有效•
  9. 其他 :
    臥床不動容易使骨骼溶蝕作用增加，導致高血鈣症，因此儘可能防止長期臥床• NSAID因抑制PGE2，故對某些乳癌及腎癌所致之高血鈣症或有幫助•此外， 除 lymphoma 外，一般之癌症患者血中活性維生素D較低•其胃腸對鈣離子之吸 收本來就低，故不必嚴格限制含鈣食物如牛奶等之食用•如果患者已無藥可救 治且骨痛萬分，則放棄治療使其自然昏迷而逝應是適當可行之方法•

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