美工圖 Logo骨質疏鬆症之成因美工圖 Logo

高雄榮總新陳代謝科主治醫師 林興中 臺灣醫界 1995；38: 34-38

(一) 前言:

要瞭解骨質疏鬆症之成因，必須先對骨骼之代謝過程充份瞭解。人體之骨骼終身都在
不停的進行『換舊更新』稱為"bone remodeling"（每年約25%之trabeculae及2~3%之cortical bone被換）如此除了能修補微小創傷以外，尚能使骨骼維持機械性之完整性，以便能承
受更多壓力。Bone remodeling簡單來說包涵骨骼之溶蝕作用 (bone resorption),及隨之而來
之骨骼生成作用 (bone formation)。Bone formation包括新骨質(bone matrix)形成及其後之骨
礦質化(mineralization)。 Bone remodeling之所以能順利進行，有賴於骨骼中二種不同之 族群細胞通力合作才行。這二種細胞為負責骨骼溶蝕作用之『破骨細胞』(osteoclast)及
負責骨形成作用之『造骨細胞』(osteoblast)。這二種細胞間之協調如果出現失衡現象，
將導致骨remodeling之失衡，而出現臨床上常見之骨質流失(bone resorption大於bone formation) 或較罕見之骨質異常增加（bone formation大於bone resorption)。
(二) 骨骼細胞之介紹：

  1. 破骨細胞(osteoclast=OC)：
    破骨細胞之來源為骨髓內之單核細胞，經過活性維生素D3及一些細胞介質
    (cytokines)如 IL-1， IL-6，TGF-a，TNF等之刺激分化成osteoclast之前身(precursors) ，再互召集(recruitment)及融合(fusion)而成，因此它是一種含有多核之巨大細胞
    (giant cells)，正常時大小直徑約20mm至50mm，含1至5個核，在活性加強時(如在
    PTH刺激下)可擁有20以上之nuclei。當進行溶蝕作用時會形成一不規則之邊緣，內
    含氫離子幫浦(proton pump)， 把H+打出細胞外，使外在環境處於酸性狀態下，
    以利其 所釋放之酵素(acid phosphatase，proteases及其他 lysosomal酵素) 對骨骼進行 resorption。成熟之OC 受IL-1， IL-6，TGF-a，TNF，lymphotoxin，PTH，及PTH-rP 之刺激，因此在一些會分泌以上物質之良性或惡性疾病中，會因骨溶蝕作用之增
    強而使骨質大量流失，產生骨質疏鬆症，嚴重者亦因鈣離子大量從骨質中釋放出
    來而引致高血鈣之產生。至於抑制OC之物質包括：
    抑鈣素(calcitonin)：不止直接抑制成熟OC之活性，亦能抑制其precursors之溶合。
    內皮素(endothelin-1)：內皮素能抑制OC之活性及其活動力(motility)。
    雌激素(estrogen)：OC之核內含有E2之接受器，可能對OC之recruitment及fusion產生抑
    制作用。此外，它亦可作用在osteoblasts (OB)上使其釋出transforming growth factor-b(TGF-b)。TGF-b可抑制OC整個分化過程(differentiation)。同時TGF-b亦對 OB 產生刺激作用，因此E2對骨質之正負平衡產生極其重要之影響。這也是為什麼女
    性在正常或異常停經狀況下，因缺乏E2而使骨質大量流失因而較易出現骨質疏鬆
    症之原因。
    其它如PGE2， interferon-g， amylin等。

  2. 造骨細胞(osteoblast=OB)：
    OB之來源為骨髓中之stromal cell precursors它們的特點為：(1)分泌 alkaline phosphatase ，bone Gla protein (BGP，Osteocalcin) ，大量 type 1 collagen，及其他 matrix proteins (如osteonectin， osteopontin) 。(2)合成matrix。(3)受多種激素 ， 生長因子及Fluoride 影響 (一般來說，它受 PTH， PGE2， T3， T4， TGF-b， 1,25(OH)2D3 刺激， 而受corticosteroids抑制，但在不同情況下，OB之反應迴異， 例如 PTH如以週期性 (cyclic) 之給與則對OB產生刺激作用，反之如以連續性 (continuous)之方式給與則 反而對OB產生抑制作用(例如在 primary hyperparathyroisdism時)， 雖然 OB 含有性 激素之接受器，且一些 in vitro 實驗發現 sex steroids 可以刺激 OB 產生TGF-b 及 collagen， 但其在人體之真正效應目前尚 未完全明瞭。 此外 OB細胞本身尚能合成 並分泌一些生長因子，包括 PDGF， IGFs，TGF-b 及 endothelin-1等， 它們可能對 OB本身產生 autocrine effect。(4)OB之 細胞形態隨著造骨過程 之進展而改變，例如 其前身(pre-osteoblasts)之核較大較圓 高約7mm，當造骨進行後，其核會愈來愈平， 到最後呈1mm之高度而失去活性。 OB也參與骨質之『礦化』過程，它分泌之 alkaline phosphatase可與 1,25(OH)2D3 相互使 Ca++與 PO4-3形成amorphous calcium phosphate 及其後之calcium hydroxyapatite【Ca10(PO4)6(OH)2】 。此外它分泌之 matrix proteins (90%以上為 type I collagen 及其它 non-collagenous 蛋白如 BGP ， osteonectin ，osteopontin等)對 骨礦化過程也扮有重要角色。
    (三) Bone modeling：

    在骨骼生長過程中 (child & aldolescent)，為了增加骨質，骨徑 (diameter) 及維持骨 骼之外形 (shape， model)，造骨細胞或破骨細胞各自在骨骼之不同面分別合成或 移去骨質，(此時二 種細胞間是不必coupling)，這種 modeling 可以發生在 periosteal， endocortical 及 trabeculae surface 上。一般來說，當骨骼受到某種機械性 壓力時， 如果 壓力強度 達到某一 threshold(setpoint)【大於或等於引起骨折壓力 (約16000psi)之1/12者】或以 上時， 則 modeling 過程會被激化，使骨骼變得更強 硬，因此在骨骼未成熟時，有 效的運動可以增加『骨本』，但是當骨骼已成熟 後，運動只能防止骨質之流失， 對骨質之增加，不如年青時明顯。
    (四) Bone remodeling之過程：

    1. Bone resorption： 骨骼之溶蝕過程：起始可能由骨骼中之微小骨折處(microfractures)或覆蓋在 骨表面上之 lining cells 釋放出一些生長因子，引起破骨細胞之召集前來，並互相融合而成多核之 成熟破骨細胞(OC)，此時期稱為活化期 (activation phase)，此時 lining cells 須 先行撤退消失（其機轉不明，但可能與 mechanical stress或 local factors有關） ，使OC 能直接與骨質(matrix)接觸。OC利用其細胞膜表面上之 integrins 與骨 質接合，在二端接合之間 OC之ruffled border (細胞膜摺疊而形成不規則邊緣 之部份)被 隔離並開始對骨matrix產生溶蝕作用，包括經 proton pump 製造一 個酸性環境讓其所釋出之酵素如 acid phosphatase，collagenase ，其他 lysosomal enzymes 及 proteases等，對骨 matrix 及 organic matrix 作消化作用 (digestion)，稱為 resorption phase，此過程持續約一至二星期。 值得注意的是 ，在 resorption 之地方，隨著骨溶蝕之深度(depth)出現三種不同形態之細胞 ，在 resorption之早期及較上層位置主要出現的是含有多核之osteoclasts，此 時之溶骨作用最強，在較深層之地方，則 OC 消失，而代之以較小之單核 細胞 (monoclear cells)，這些細胞之來源及功能目前仍不甚明瞭，但此時之 骨溶蝕 作用仍在進行，只是速率較慢，在最低層之地方resorption停止，此 處之細胞則被 pre-osteoblasts 所取代，並開始作 bone formation 此時期稱為 reversal phase。
    2. Bone formation： 在 resorption 之後緊接著骨形成之過程，稱為 coupling process，其機轉至今未明，可能與 TGF-II 或 TGF-b 有關（二者為 osteoblast 所分泌，並且存在 matrix 內，一旦 bone resorption後，它們釋出並刺激OB之 分化及集合）。Mundy等人即提出與 TGF-b 模式，當然其它因子可能也經 相似模式而誘發 coupling 之發生。簡言之，即存在骨質中之 TGF-b，因與其 結合蛋白結合，因此當 osteoclast 對骨質產生溶蝕作用時，並不會被破壞。 一旦當其釋放於骨質之外時，由於周圍環境之 pH 改變(升高了)，對 TGF-b 與其結合蛋白分離，使自由狀態之 TGF-b 釋出一方面抑制了 osteoclast 之作 用，另一方面刺激 osteoclast 之召集，因而 bone formation 接著發生。OB 製 造出 new bone matrix (osteoid)，經過25~35天後，發生骨礦化作用而形成新 骨，此時 OB 之核變為扁平而形成覆蓋於骨表面之 lining cells (resting phase) ，也有一部份 OB 陷在 bone matrix 中成為 osteocyte ，隨著新骨質之形成及 礦化，OB 之細胞形態也逐漸改變 (如前述)。由於老化之關係，OB 之數目 及活性較低，故骨質會因老化而減少。此外，機械性之刺激 (mechanical stimulation) 也是誘發 coupling process 之一個重要因素。因此，immobilization (包括臥床或無負重狀態)會導致骨質之減少。當然如果 trabeculae 與 traeculae 之間之 connections 消失了，也會使失聯的 trabeculae 骨質流失，原因在於 負重力無法有效的達到已斷裂之 trabeculae 處。 整個 remodeling 過程在 cortical bone 約為90天，在 trabeculae bone 約為150天。而這些與 remodeling 有關之細胞，【包括 OC，reversal cells，及 OB 組合成一個 bone remodeling unit 或 basic multicellular unit(BMU)】。據研究顯示，與骨髓 (marrow)部位接觸 之骨骼 (例如 trabeculae 及 endocortical surfaces)其 remodeling 的結果往往為 『骨質負平衡』，每年骨質之損失在成年人約為0.75%，因此隨著年齡之增 加，骨質腔愈寬而骨質愈少。如果因骨折而臥床的話 (Disuse)，trabeculae 骨質之流失極快，病人可以在二個月內流失40%之骨質(約較正常時高出 250倍)，因此在trabeculae含量較高之地方(如spines，distal radius，femoral neck)較易發生骨質疏鬆症及骨折。
      (五) 骨質減少(Osteopenia)：

      骨質之減少主要是因為 (1)骨骼生長或modeling時所增加之骨質較正常緩慢，及/或 (2)骨 骼在 remodeling 時流失過多之骨質之故。以往認為影響骨質之因子 (如 hormones ， cytokines，drug etc)主要是直接作用在 osteoblasts 或 osteoclasts上，近來 由於對骨骼生物學之瞭解，尚發現這些因子亦可因改變 modeling 或 remodeling 之 setpoints 而影響骨質之改變。例如雌激素 (estrogens) 使 setpoints下降，而 corticosteroids 則使其上升， 因此在缺乏雌激素 (例如 Tuner's syndrome) 或 corticosteroids 過高時 (Cushing's syndrome)，均會使骨 質減少。先天性 setpoints 較常人高之病人也易出現骨質減少之情形 (例如 osteogenesis imperfecta， juvenile idiopathic osteoporosis)。生長激素，一些 IGF 及 cyclic PTH 經由使 setpoint 下降而增加骨質 (如在正常生長階段或 gigantism 時)。反之，在 osteoporosis 及 familial vitamin-D-refractory rickets 之病人，由 於其 remodeling 被壓抑而產生骨質增加之現象。
      (六) 骨質疏鬆症(Osteoporosis)引致之骨折：

      骨折 (frature) 是骨質減少 (osteopenia，low bone desity) 臨床上常見而嚴重之 併發症相似於高血壓與中風，高血脂症與心肌梗塞一樣，骨質疏鬆本身雖 非引起骨折 唯一及必須因子，但無可否認它卻是扮演著十分重要之角色， 而且它是可以預防及治療的。臨床上引致骨 折之病理原因如下圖所示：
      由上圖可以看出，引起骨折之原因，除了骨質低以外，尚加上創傷 (trauma) 才行。創傷之力量必須大於骨質之強度才會引起骨折，而骨骼之強度又與 骨質密度有關。因此較低之骨質密度在正常骨骼壓力下也可能出現骨折。 但是，人體對跌倒創傷之保護作用也扮演相當重要之角色，例如老人家反 應差，加上因老化導致男性激素之減少而使肌肉萎縮及失去協調力，加上 視力不良及可能服用影響判斷及反應力之藥物，一旦跌倒，骨骼所受之壓 力極大，因此，老年人較易發生骨折。骨質之密度高低，也是造成骨折之 重要因素。1987年，Nordin提出『骨折閥值』(Fracture threshold)之觀念： 骨質如果在正常年輕成人之平均值二個標準差以下，則 甚易產生骨折。 1982年 Riggs 亦發現如果骨質在閥值以上，骨折不易發生，1989年，Hui 提 出如果骨質下降一個標準差，則其骨折之危險度上升2倍，由此可見骨質密 度對骨折之影響甚巨。而骨質密度是由二個因素來決定：第一個是其尖峰 骨質(peak bone mass)之高低，另一個是其骨直流失速度之快慢。人類骨骼 密度隨著生長發育而增加，其尖峰約在20~35歲間並且受到遺傳基因之控制 ，因此有骨質疏鬆症之家族史者，較易發生 osteoporosis，此外，如前所述 ，適度之負重運動，在骨骼之生長期是骨質增加之重要因素 。其他如營養 狀況，包括足夠之鈣質及養份，在骨骼之成長期中也扮演重要之角色（特 別在puberty前）。 除了peak bone mass(骨本)以外，骨質流失速度之快慢也 是決定骨質密度之要素。在 bone remodeling 之任何過程中如果受到干擾， 將使 resorption 大於 formation 而產生骨質流失。骨質流失之速率男女有異。 由於老化使OB之功能下降，故骨質將因老化而每年下降0.75%。這在男女 並無差別，此種因老化而減少之骨質速度慢，稱為 slow loss，但在女性， 一旦缺乏女性雌激素（例如自然停經，早發性停經，手術切除卵巢，過量 運動或嚴重壓力下所致之無月經症，神經性厭食症及高泌乳激素症等）均 會使 osteoclasts 之活性大增而增加 resorption 之深度，使 trabeculae bone 加速 破孔並斷裂，斷裂後之 trabeculae bone 更不易產生 new bone，故 trabeculae 之間分隔愈遠，connectivity愈差，更不易承受壓力而產生骨折。這種缺乏雌 激素所致之骨質流失，速率甚快，每年約為 3~6% 甚至更高，稱為 rapid bone loss。近年來發現 osteoclast 及 osteoblast 均含有雌激素之接受器，E2 除了促進 OC 之活性外，尚可影響 OB 或其他單核細胞或 stromal 細胞內 cytokines 之分泌，例如使 TGF-b上升，IL-1，IL-6 及 PGE2下降。TGF-b 可抑制 OC 之召集及分化，而 IL-1，IL-6 及 PGE2 則促進其作用活性。 此外，E2 尚促進systemic 之 PTH 及calcitonin之活性，故其對骨質密度之 影響是相當複雜的，而其 net effect 為防止骨質之快速流失。
      （七）臨床上骨質疏鬆症之分類及其致病之機轉：

      一般來說，骨質疏鬆症大致分為『原發性』(primary)及『次發性』(secondary) 二類。『臨床上以原發性骨質疏鬆症』最常見，並次分為：
      1. 第一型 (停經後) 骨質疏鬆症 (Type I，Postmenopausal)：主要見於女性 ，發病機轉主要因停經所致女性賀爾蒙缺乏所導致之骨質大量流失 (每年約下降3~6%甚至更高)。因正常時動情激素能刺激『造骨細胞』 (osteoblast) 產生細胞介質，一方面抑制『破骨細胞』(osteoclast)之活性 ，令一方面刺激『造骨細胞』以使骨質維持平衡狀態。一旦缺乏女性 激素，則骨質大量流失，鈣離子從骨中大量釋出，壓抑了副甲狀腺濃 度，引致活性維生素D合成減少，故減低了鈣離子在胃腸道之吸收， 導致鈣離子『負平衡』，加速骨質疏鬆症之發生。
      2. 第二型 (老年性 )骨質疏鬆症 (Type II，Senile)：男女皆可發生。發病機 轉主要因老人之活性維生素D合成降低，致使胃腸道鈣離子之吸收下 降，血鈣偏低而導致副甲狀腺分泌增加，以致『破骨細胞』之活性增 加。此外老人之『造骨細胞』之功能亦下降，因而骨質隨年齡老化而 逐漸流失(約每年下降0.5~1%)。

        至於『次發性骨質疏鬆症』則可見於任何年齡層之男性或女性，引致 骨質疏鬆症之情況或疾病，包括一些 (1) 內分泌疾病如庫欣氏症候群 、 性腺功能過低、厭食症、甲狀腺或甲狀腺功能亢進、糖尿病、肢 端肥大症及高泌乳激素血症等；(2) 藥物之使用；(3) 某些遺傳性疾病 ；(4) 其他如胃腸疾病、慢性肺病及肝病、多發性骨髓瘤、類風濕性 關節炎、飲酒過量、營養不良、癌症、懷孕、溶血性或地中海型貧 血，血色沉著病、類澱粉沉著病等。這些疾病引起骨質疏鬆之原因 或因營養不良，鈣吸收不良或鈣排泄增加或因激素如 PTH, T3, T4 促進 bone remodeling 之 frequency，或因性激素之缺乏而引致骨質 疏鬆症。其中 glucocorticoid 之因素值得一提，特別在中南部一帶， 因使用類固醇 (美國仙丹) 而產生 osteoporosis 之病人不少，其致 病機轉包括：(1) 抑制鈣在腸道之吸收 (2) 減少血中雌激素之濃度 (3) 促進鈣在腎臟之流失。綜合以上三點，它使血鈣偏低，故刺激 PTH 之分泌 (secondary hyperparathyroidism) 而使 bone remodeling 之頻率 (frequency) 增加。此外，(4) 它尚抑制 osteoblast 之成熟及造骨能力， 因而減少每次 remodeling 時新骨之合成。總括來說，它促使 resorption rate 增加而卻使 bone formation 減低，故骨質快速流失。(較之單純之 primary hyperparathyroidism更易使骨質流失)。
        （八）危險因子：

        有人將骨質疏鬆症之危險因子歸類如下：
        1. 種族：白人及亞洲人較黑人有較低之骨質密度，易患骨質疏鬆症。
        2. 生活型態：包括抽煙、酗酒、咖啡因過量、缺少運動或運動 過量者。
        3. 性別、年齡及體質：女性因骨質密度較男性低，又因停經後骨質 大量流失，加上平均壽命較長，故患骨質疏鬆症為男性之6至8倍 。此外，年齡愈大、未產婦、初經較晚、體型瘦小、危險性也 愈高。
        4. 遺傳體質：有骨質疏鬆症之家族病史者。
        5. 性腺功能不足：男性患有性腺功能不足或女性不論自然性，或 因手術性所致之早發性停經者。
        6. 藥物：如長期使用利尿劑、抗癲蕑藥、類固醇、甲狀腺素、 四環素、肝素、化學療法、鋰鹽、cyclosporin，GnRH 作用劑 或拮抗劑及含鋁之抗酸劑等。

          參考資料：

          1. 林興中: 骨質疏鬆症.嘉義醫訊 1993;15:10-15.
          2. 林興中: 骨質疏鬆症之最近進展.台灣醫界 1994;37卷第三期:209-212.
          3. 林興中, Takahashi K, Ghatei MA, et al. :Presence of endothelin immunoreactivity in human osteoblast cell in culture medium. Presented at the 4th international symposium on osteoporosis and Consensus development conference. Hong Kong, 1993,27 March-2April, 522(abstract).
          4. Dempster DW, Lindsay R: Pathogenesis of osteoporosis. Lancet 1993; 34: 797-801.
          5. Conference Report. Consensus development conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94: 646-650.
          6. Wark JD: Osteoporosis: pathogenesis, diagnosis, prevention and magagement. In: Burger H. G. eds. Bailliere's Clinical endocrinology and Metabolism. Saunders WB. London, 1993; 7: 151-181.
          7. Tohme JF, Silverberg SJ, Lindsay R: Osteoporosis. In: Becker KL eds. Principles and practice of endocrinology and metabolism. Philadelphia. Lippincott JB. 1990: 491-504.
          8. Eriksen EF, Colvard DS, Berg NJ, et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells. Science 1988; 241:84.
          9. Oursler MJ, Osdoby P, Pyfferoen J, Riggs BL, Spellsberg TC. Avian osteoblasts as estrogen target cells. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 88: 6613-17.
          10. Eriksen EF, Kassem M. The cellular basis of bone remodeling. Triangle 1992; 31:45-57.
          11. Prince RL. Estrogen effects on calcitropic hormones and calcium homeostasis. Endocrine Rev 1994;15:301-9.
          12. Turner RT, Riggs BL, Spelsberg TC. Skeletal effects of estrogen. Endocrine Rev 1994;15:275-99.

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