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高雄榮總新陳代謝科主治醫師 林興中 臺灣醫界 1992;35:68-76


一、前言:
合成之皮質類固醇在臨床上之使用已超過四十年(表一), 用 途非常廣泛, 能治療之疾病甚廣(表二),因而被稱為「美國仙丹」 ,甚且已到濫用之地步。藥能治病亦能害病, 類固醇也然, 其副 作用也相當廣泛且嚴重(表三), 臨床醫師必須熟知它的使用方法 , 如何避免可能之副作用及如何減量與停藥。

二、類固醇之藥理學:
  1. 生理特性:(表四)
    其基本構造包含17個碳做骨架核,常用之 類固醇共有 21 個碳原子(圖一), 其生物活性上 所需要的結構如圖二所示圓圈的部份, 它們當中 任何一個位置發生變化, 則活性全失。其他位置 經過改變可加強抗發炎作用而減少留鈉作用, 例 如在位置1,2 間改為雙鍵, 即成 Prednisolone, 其抗發炎作用增強四倍, 如C16再改為甲基,C9 改為氟離子,則成 Dexamethasone , 抗發炎作用 增加30倍而鈉滯留作用消失,又Fludrocortisone 之滯鈉作用十分強 (圖三) Cortisone 口服後經 肝臟轉換成 Hydrocortisone 才具生物活性 (圖 四)。 臨床上常用之類固醇製劑, 依作用時間之 長短一般分為短效 (生物半衰期 8-12 小時或抑 制 ACTH<24小時),中效(生物半衰期 18-36 hr 或抑制 ACTH <36hr)及長效(生物半衰期 36-54 hr或抑制 ACTH>48hr)三種 (表五)。
  2. 作用原理:( 表六 )
  3. 影響藥效因素:( 表七 ∼ 十二 )
  4. 作用機轉:( 表十三 )

三、臨床應用:
使用前之考慮:( 表十四 )
  1. 伴隨其他疾病時類固醇之使用:
    一般來說, 某些情況下類 固醇之使用為禁忌(表十五), 但如不使用則病人會有生命 危險時類固醇仍能用, 只是要非常小心 (表十六∼十七)。
  2. 使用原則:(表十八)
    目的是儘量減少副作用之產生, 特別 是 H-P-A軸之抑制, 因 H-P-A軸之抑制與類固醇之使用劑 量、時間, 每天投藥次數及時間及製劑之作用時間長短有 關(表十九), 隔日投藥治療方式被證明可以有效避免大部 份類固醇治療所引起之副作用 (骨質疏鬆症例外) 。因此 法優點甚多(表廿), 是故, 只要能夠使用隔日療法, 就應 儘量使用, 但是使用前必須注意一些事項(表廿二), 因並 非每種疾病都有效, 文獻上報告有效之疾病如表廿三所示 。至於隔日療法之理論基礎可參考圖五。
  3. 使用方法:參考表廿四。
    如使用類固醇超過生理劑量 3星 期以上,則 H-P-A 軸已受抑制,停藥後 H-P-A 軸之恢復一 般分為四個時期, 小孩約在 3 個月內, 成人則約一年內 恢復正常(表廿五,圖五)。因此使用類固醇儘量不超過 3 星期, 如果必須長期使用, 應儘早改換成「隔日早上單次 給藥療法」, 轉換之法(例如每天使用 Prednisolone 時) 參考表廿六及廿七。如果使用已超過生理劑量及時間超過 三星期以上, 雖然潛在疾病已癒不必長期使用類固醇, 但 因 H-P-A 軸已被抑制,其恢復需一段時間(表廿五, 圖六) 因此不宜貿然立即停藥, 以免引起腎上腺功能不足, 其停 藥之步驟可參考表廿八。

四、結語:
水能載舟, 亦能覆舟, 類固醇用於治病亦然, 希望使用之醫 師能熟悉它的特性及優缺點, 取其長, 捨其短, 則治病當能得心 應手, 但切記類固醇治療並非根本療法, 如無必要, 切勿長期高 劑量使用!


表一、類固醇之發展史
───────────────────────────────────────

  1935	     Kendall		 分離Cortisone

  1948	     Kendall & Sarrett	 合成Cortisone

  1948	     Hench		 以Cortisone治療 RA
				  (Cushingoid, Hirsutism, Acne, Amenorrhea)

  1950	     Hench		 臨床報告(包括副作用)

  1952	     Fraser et al	 一病例因兩側腎上腺萎縮,致術後休克死亡

───────────────────────────────────────

表二、類固醇之臨床應用
─────────────────────────

  •腎上腺功能不足	   •關節炎, 結締組織病
  •先天性腎皮質增生	   •眼疾
  •高血鈣症		  •腸胃疾病
  •過敏		 •傳染病
  •血液病		 •惡性突眼
  •腎臟病		 •神經系統疾病
  •肺病		 •皮膚病
  •器官移質

─────────────────────────
表三、類固醇之副作用
─────────────────────────

•中樞神經系統		      •眼睛
  精神異常			青光眼
  假性腦瘤			白內障
•骨骼肌肉系統		      •免疫系統
  骨質疏鬆症			免疫抑制
  骨缺血性壞死			易感染
  肌肉病變		    •內分泌系統
•消化系統			抑制HPA軸
  消化性潰瘍			生長遲滯
  腸穿孔		        次發性無月經症
  胰臟炎		    •代謝方面
•心臟血管系統			 高血糖
  高血壓		       高血脂
  鈉滯留, 水腫			脂肪分佈異常
  低血鉀鹼血症			脂肪肝
•過敏反應		      •抑制纖維母細胞
  局部				抑制傷口修復
  休克				皮下組織萎縮
•胎兒畸型?			(條紋, 出血)

─────────────────────────
表四、簡介 Cortisol (Hydrocortisone)
─────────────────────────

•由膽固醇合成
•生理量:12.5mg/m /天 (6.3-16.5)
•95%與血中蛋白結合
•晝夜變化(8AM最高, 午夜12點最低)
•肝臟代謝, 肝、腎排出( 1/3 以 17-OHCS 排於尿中 )
•CNS─CRH─ACTH─Cortisol
       (H)   (P)    (A)
	  (-)	(-)

─────────────────────────
表五、常用類固醇製劑之比較
────────────────────────────────────
   類固醇		      抗發炎	 留鹽	 血中半     每天生理
   種  類		      效  應	 效應	 衰期(分)   劑量(毫克)
────────────────────────────────────
   短  效(抑制ACTH<24hr)
  •Hydrocortisone(cortisol)	1.0	  ++	   90	      20-30
  •Cortisone acetate		0.8	  ++	   30	      25-37.5


   中  效(<36hr) 
  •Prednisolone		4	  +	  200	      5-7.5
  •Prednisone			3.5	  +	   60	      5.5-8.5
  •Methylprednisolone		4	  0	  180


   長  效(>48hr)
  •Dexamethasone		30	  0	  200	      0.75-1

────────────────────────────────────
表六、類固醇之作用原理
──────────────
•抗發炎, 免疫抑制為主
•細胞膜穩定作用
•抑制25(OH)D→1,25(OH)D
──────────────
表七、影響藥效因素
─────────────

•吸收程度(給藥方式)
•代謝廓清(他藥影響)
•與血漿蛋白之結合
•與細胞內接合器之結合

─────────────
表八、類固醇之吸收
─────────────

•口服:吸收快
•肌注:差異大
•局部塗抹:決定於
      ─脂溶性質
      ─傷口範圍
      ─塗抹面積

─────────────
表九、類固醇之代謝廓清
───────────────

•游離狀態之類固醇→肝臟代謝
•排於尿中

───────────────
表十、肝臟代謝轉換
─────────────────────────

Cortisone			  Cortisol
	      11-hydroxylation

Prednisone			  Prednisolone
				  (有活性)
─────────────────────────
表十一、藥物相互作用
─────────────────────────

•Estrogen: ↑CBG → ↓廓清
•Phenytoin    ┐
  Barbiturate  │: ↑6-β-hydroxylation → ↑廓清
  Rifampicin   ┘
•甲狀腺低能症 ┐
  肝	    病 │: ↓代謝廓清
  其他慢性疾病 ┘

─────────────────────────
表十二、血漿輸送蛋白
────────────────────

•85%與CBG結合
  (Corticosteroid-binding globulin)
  (Transcortin)
•10-15%與白蛋白結合

────────────────────
表十三、類固醇之作用機轉
──────────────────
      穿過細胞膜進入細胞質
	       ↓
      與細胞質接合器(R)結合
	       ↓
	  進入細胞核內
	       ↓
      與特定DNA接受器結合
	       ↓
	 影響mRNA之合成
	       ↓
      影響  或蛋白之合成
	       ↓
	 產生類固醇效應
──────────────────
表十四、選用類固醇治療前應考慮
────────────────────

•疾病之嚴重性, 適應(用)性
•需治療之時間
•預期類固醇之有效劑量
•是否伴隨以下疾病:
    糖尿病
    骨質疏鬆症
    消化性潰瘍, 胃炎, 食道炎
    結核病或其他慢性疾病
    高血壓及心臟血管疾病
    精神異常
•選用那一種類固醇製劑
•有沒有其他輔助性治療以減輕:
    類固醇劑量
    類固醇之副作用
•是否需要改為隔日療法

────────────────────
表十五、類固醇之禁忌/小心使用
─────────────────────

    •小孩
    •精神病
    •骨質疏鬆症
    •嚴重糖尿病
    •易受感染者
    •青光眼, 白內障
    •消化性潰瘍不癒者

─────────────────────
表十六、併發其他病時類固醇之使用(1)
────────────────────────────────

•糖尿病:每天使用類固醇時, 則每天之胰島素或口服降糖藥劑量宜
	  增加, 如類固醇為隔日給藥, 則只須在用類固醇之日增加
	  糖尿病藥量。

•心臟衰竭:利尿劑使用時宜減少或停止類固醇使用 1 至 2 天, 以
	    免血鉀過低。
	    使用毛地黃時宜暫停類固醇之使用, 以免因低血鉀導致
	    毛地黃中毒。

•感染症:細菌性感染, 馬上使用抗生素。有效之抗結核藥治療,則不
	  必一定停用類固醇。
	  類固醇會促使病毒生長,宜停用。高劑量類固醇使用時宜注
	  意寄生蟲之感染。

────────────────────────────────
表十七、併發其他病時類固醇之使用(2)
────────────────────────────────

•精神異常:失眠患者宜加安眠藥, 焦慮患者宜加鎮靜劑, 明顯精神
	    病者宜減少甚至停用類固醇。

•高血壓:可稍加抗高血壓藥物。

•消化性潰瘍:有潰瘍病史者最好加上抗酸劑併常測試大便潛血反應。

•骨質疏鬆症:高蛋白飲食(每天100公克以上), 補充鈣片,活性 Vit
	      D3, thiazide 利尿劑,鼓勵定時運動。

•小孩儘量用隔日療法, 以避免生長遲滯, 孕婦前三個月內儘量避免
  使用。

────────────────────────────────
表十八、類固醇之使用原則
──────────────────────────

•最低但有效劑量, 一天一次, 早上給藥
•可能的話, 隔日給藥方式
•勿單獨依賴使用
•時間超過三至四星期者要慢慢停藥, 切勿急速停藥
•控制飲食以維持體重
•必要時, 可用抗酸劑
•選用最適當之類固醇
•給病人「類固醇卡」
•追蹤疾病要有客觀標準(如ESR, 肺功能檢查, Ccr等)

──────────────────────────
表十九、影響HPA軸抑制之因素
────────────────────────

•與劑量有關
    劑量愈大( 指超過生理劑量者 )抑制愈易, 愈久
•與使用時間及投藥次數及時間有關
    三至四星期以上之使用, 則 HPA 軸之抑制嚴重
    一天多次投藥則抑制持久
    早上8Am投藥一次抑制甚輕
    半夜12時投藥則完全抑制
    隔天投藥抑制更輕
•與製劑作用時間有關
    長效型者抑制嚴重, 臨床不宜

────────────────────────
表廿、 隔日早上單次投藥法優點
─────────────────

•避免HPA軸之壓抑( 表二十一 )
•避免小孩生長遲滯
•避免或減輕「庫欣氏」效應
•無高血壓之報告
•不影響尿鉀之排泄
•白血球動態異常快速恢復
•皮膚敏感試驗恢復正常

但還是不能避免骨質疏鬆症之發生!

─────────────────
表廿一、胰島素注射(每公斤0.1單位)
	導致低血糖後之血漿Cortisol(μg/dl)反應
──────────────────────────────────────
			  控制組       隔日投藥組      每天多次投藥組
					 (75mg)        (56mg/d,1-3Mo)
──────────────────────────────────────
  試驗前		20.0±1.9	10.9±2.2	  5.1±1.6

  試驗後最大反應值	32.3±1.6	22.4±1.8	  9.0±2.1

  升高值		16.2±2.0	15.1±1.4	  4.8±0.9
──────────────────────────────────────
  NEJM 1968; 278: 405
表廿二、隔日療法注意事項
──────────────────────
•翻閱文獻, 並非都適用
•採用中效類固醇
•停藥之日加重輔助藥物劑量
•病情危急者或預估用藥不超過
  3 星期者不宜用
•告訴病人隔日療法之優點
──────────────────────
表廿三、隔日療法有效之疾病
──────────────────────────────

•腎病症候群			  •皮肌炎
•Membranous 腎病變		  •Duchenne 肌營養不良症
•腎臟移植			  •重症肌無力
•Mesangio-capillary 腎絲球炎	  •原發性多發性神經病變
•Lupus 腎炎			  •氣喘病
•潰瘍性大腸炎			  •簇狀禿頭
•類風濕性關節炎		  •類肉瘤病
•急性風濕熱			  •尋常天  瘡

──────────────────────────────
表廿四、類固醇用法指引
───────────────────────────────────
  使用時間		    方				     法
───────────────────────────────────
  <5天	       •開始以高劑量壓抑療法. (例如 hydrocortisone
			 100 至 400 mg或prednisolone 20 至 80 mg/day)
		       •每 6 小時投藥一次.
		       •如反應良好則在 5 天內完全停藥.

───────────────────────────────────
  <2至3星期	       •prednisolone 1 mg/Kg/day使用 2 星期, 跟著每
			 天或隔天減少10至15mg直到每天劑量為30mg為止.
		       •再以每天或隔天減少5mg速度, 直至每天劑量為10
			 mg止.
		       •最後每天減少1mg直至完全停藥。

───────────────────────────────────
  >3星期	       •如潛在疾病已癒, 可以停藥的話, 停藥方法見表廿
			 八所示.
		       •如必須長期使用類固醇則:
			 1.嘗試儘快轉換成隔日投藥療法. (早上8時給藥一
			   次, 參考表廿六、廿七)
			 2.每天prednisolone劑量在成人儘量避免超過10mg
			   , 小孩勿超過5mg, 停經後婦女勿超過6mg.

───────────────────────────────────
表廿五、停藥後 HPA 軸之恢復
────────────────────────────────────

第一期:停藥 1 月後, 血漿 Cortisol 及 ACTH 甚低, 對 ACTH 試驗反應不佳。

第二期:停藥 2 至 5 月後, 血漿 Cortisol 低, 但 ACTH 卻超出正常值。

第三期:停藥 6 至 9 月後, 血漿 Cortisol 已恢復正常, 但 ACTH 仍偏高。

第四期:停藥 9 月以上,血漿 Cortisol, ACTH 均正常, ACTH 試驗也正常。

一般來說, 小孩子在 3 個月內, 大人在 1 年內 HPA 軸會恢復正常。

────────────────────────────────────
表廿六、將 prednisolone 轉換成隔日療法之方法(一)
────────────────────────────────

  (1)將第一天( on day )藥量加倍, 但只在早上8AM給藥一次。
  (2)第二天( off day )藥量維持不變, 也是只在早上8時給藥一次。
     然後每隔5至7天減少1mg直至停用為止。假如出現withdrawal症狀,
     嘗試在早上8時使用 hydrocortisone 5-15mg, 如症狀仍存或潛在
     之疾病又再次活化則再次用回原來劑量並以更慢速度減藥。

     註:可嘗試在 off day 加強非類固醇藥物之劑量

────────────────────────────────
表廿七、將 prednisolone 轉換成隔日療法之方法(二)
────────────────────────────────

  (1)先減少每天給藥次數(但總劑量不變), 直至改成每天早上8時給藥
     一次之方式。
  (2)逐漸增加第一天( on day )藥量(例如每次 5 至 10 mg), 同時逐
     漸減少第二天( off day )之同劑量藥量,直至off day不給藥為止。

 註:可嘗試在 off day 加強非類固醇藥物之劑量

────────────────────────────────
  表廿八、停用類固醇之步驟
┌──┬─────┬──────┬───────────┬────────────┐
│步驟│間	隔│ 觀察事項	│結		     果 │     類固醇及劑量	  │
├──┼─────┼──────┼───────────┼────────────┤
│ Ⅰ │   不定   │ 原來疾病	│(1)惡化		│不定,逐漸減少類固醇藥量,│
│    │	  │		│(2)停藥症候群(發燒,	│一直到相當於每天 20mg 的│
│    │	  │		│   關節肌肉痛,無胃口) │hydrocortisone或prednis-│
│    │	  │		│(3)腎上腺功能不足(嘔	│olone 5mg;如果原來疾病復│
│    │	  │		│   吐, 低血糖, 低血壓 │發,增加劑量;如果沒有, 繼│
│    │	  │		│   , 低血鈉, 肌無力)	│續維持;如有stress,需補充│
│    │	  │		│(4)心理依賴性 	│劑量。(表廿九)	  │
│    │	  │		│(5)良性腦內壓上升	│			  │
├──┼─────┼──────┼───────────┼────────────┤
│ Ⅱ │    4週   │早上8點的血 │(1)cortisol<10μg/dl │每天給予20mg hydrocorti-│
│    │	  │漿cortisol	│			│sone或prednisolone  5 mg│
│    │	  │		│			│,然後每週減少2.5mg hydr-│
│    │	  │		│			│ocortisone或prednisolone│
│    │	  │		│			│0.5mg,至維持劑量為每天早│
│    │	  │		│			│上10 mg hydrocortisone或│
│    │	  │		│			│Prednisolone 2.5mg, 如有│
│    │	  │		│			│stress, 應另外補充。	  │
│    │	  │		├───────────┼────────────┤
│    │	  │		│(2)cortisol>10μg/dl │停藥,但有stress時應補充 │
├──┼─────┼──────┼───────────┼────────────┤
│ Ⅲ │4週∼不定 │早上8點做	│血漿cortisol之升高<	│有stress時應予補充	  │
│    │	  │Cosyntropin │6μg/dl或/及最大反應	│			  │
│    │	  │(ACTH)test	│<20μg/dl		│			  │
├──┼─────┼──────┼───────────┼────────────┤
│ Ⅳ │4週∼不定 │早上8點做	│血漿cortisol之升高>	│有stress時亦不需補充	  │
│    │	  │Cosyntropin │6μg/dl或/及最大反應	│			  │
│    │	  │(ACTH)test	│>20μg/dl		│			  │
└──┴─────┴──────┴───────────┴────────────┘
表廿九、應付壓力(Stress)時類固醇之補充方法
───────────────────────────

  Minor stress (如門診小手術、流行性感冒)
  (1)如果病人正接受類固醇治療, 不需另外補充。

  (2)如果病人停用類固醇一年以內, 補充相當於50
     至100mg hydrocortisone的類固醇 1∼3天。

  Major stress (如大手術、嚴重受傷、嚴重疾病)
  (1)如果病人正接受類固醇治療, 靜脈點滴注射
     cortisol hemisuccinate, 每天300mg。

  (2)如果在stress 以前 prednisolone 劑量大於30mg,
     此補充的靜注 cortisol 可以直接停藥,不用taper。

  (3)當stress 發生在類固醇的減藥過程中時, 同樣靜
     注補充300mg/day cortisol hemisuccinate;要再
     繼續減藥時應從比stress 發生前高10∼15%的劑
     量開始慢慢減藥。

  (4)如果病人停用類固醇一年以內發生stress, 每天
     給予靜注100∼300mg cortisol hemisuccinate,
     然後漸漸減藥, 在2週內可以完全停藥。

  嘔吐
    每天靜注或肌肉注射100mg cortisol hemisuccinate
    2∼3天, 等急性期過後再恢復到原來的口服劑量。

───────────────────────────


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